[生物通讯]单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms ,SNPs) 可谓是旨在寻找疾病相关基因位点的有关基因研究中的面包和黄油。但一名研究人员在日前于纽约医学院举行的一个国际药理遗传学大会上做报告认为，单纯的SNP分析可能在误导着我们。

    在过去的几年里，科学家已经发现，重组在整个人类基因组中的发生并非象早先认为的那样[AD340X300] 均衡。相反，重组几乎总是发生在基因组的一些小区域上。在这些所谓的“热点”之间分部着稳定的DNA碱基序列，它们在进化过程中经历的重组很少。事实上，这些重组贫乏的序列或称单倍型组成了人类基因组的80％。

    SNP可以认为是人类DNA序列的差异。具体地说，SNP指基因组序列中单核苷酸（A，T，C，G）改变时发生的DNA序列的多态性变化，即指基因组内特定核苷酸位置上存在两种不同的碱基。人类基因组的30亿个碱基中，大约每300到500个碱基就有一个SNP发生，整个人类基因组大约有2000万SNP。SNPs既能在编码基因又能在非编码基因中发生，在编码基因中出现称做cSNP。尽管多数SNP不影响细胞功能，但是科学家普遍认为SNP确实可以使人易患病或影响对药物的敏感性。

    然而，这个对人类基因组结构的新观点就其自身而言是十分有趣的，但一考虑到与之有关的疾病研究就令人惊愕不已了，SNP相关的疾病研究通常是通过识别出具有统计学意义的与某种疾病发生相关的SNP。对这些情况的最简单的解释就是研究中发现的SNP就是引发疾病的那一个。但这次研究人员提供的人类基因组结构的新信息暗示，在一个稳定的、所有SNP都倾向于被隔离到一起的DNA序列区域－－包括那些尚未被研究人员检测到的SNP，研究中所使用的SNP可能只是有效代表了这个区域中其它的多态性。

    以在药物敏感性和病人对治疗反应中扮演着重要角色的MDR1基因为例，许多研究人员已经发现，抗药性总是与该基因外显子26中一个特殊的SNP联系在一起。从这些发现中，许多科学家得出结论，这个SNP本身就是导致抗药性表型的原因。

    但伦敦大学遗传学系的主任David Goldstein在这次药理遗传学大会上声称，他的研究小组发现MDR1基因外显子26存在于一大段稳定的DNA序列之间。因此，通常被用于相关研究的这个SNP只是人类基因组计划中仍然有待识别出来的任何可能的一组SNP的标记罢了。“没有理由认为 那个多态性与抗药性表型之间存在着因果关系。”Goldstein 接受BioMedNet新闻记者采访时表示。“事实上，我敢打赌，这个SNP是沉默的，与抗药性表型没有因果关系，但他拒绝详细讲述他这样认为的理由，因为支持这个观点的有关数据尚未发表。

    根据新修正的关于基因组结构的观点，Goldstein和会议上的其他研究人员建议修改SNP相关性研究的方法。根据他们的建议，一旦研究人员发现一个与他们感兴趣的疾病有关的多态性，他们应该后退一步，检查该区域的单倍型结构，也就是说要确定这个稳定DNA区域的范围。然后，当研究人员知道究竟是哪个区域含有他们感兴趣的SNP后，他们就可以测序几名患病和未患病个体的基因组中的这个区域，以便查明这个区域上还有哪些其它的多态性存在，而究竟哪一个才是引起表型的SNP。

    加州大学洛杉矶分校Geffen医学院人类遗传学系的主任Leena Peltonen告诉与会代表，她的研究小组采用类似的改良SNP分析方法，识别出几个基因非编码的内含子调控区中的SNP，而这些区域通常情况下研究人员是不会检查的。

    在一个控制乳糖耐受性的基因中，Peltonen发现了两个与该表型相关的SNP。一个位于编码区上游的8KB处，另一个则位于上游的14KB处。有趣的是，这两个SNP在不同人群中都广泛存在，这说明它们是古老的等位基因，而乳糖耐受性是由一个不太普遍的、新出现的等位基因的突变形式导致的。”我认为，这个有关SNP的新观点使我们对疾病基因有了更为深刻的了解，它们确实受益于进化。“她说。

生物通编译自BioMedNet