[生物通讯]羊搔痒症（scrapie）、疯牛病（即牛海绵状脑病；BSE）和它们的人类版－－克雅氏症（Creutzfeldt-Jakob disease ，CJD)的背后可能隐藏着一个功能出现障碍的废物处理系统。现在，一项小鼠研究表明，即使是极少量的朊病毒只要在错误的位置停留时间过长，也会导致神经细胞死亡。

    自1990年至今，已有786人在英国死于克雅氏症，该病可以继承、传染，也可以散发。在这786名死者中，有117人感染的可能是变异克雅氏症（variant CJD ，vCJD)，这种变异形式被认为与疯牛病有关。

    朊病毒为一不含核酸的蛋白感染因子，能引起哺乳动物中枢神经组织病变。它是由正常形式的蛋白（PrPC）错误折叠成致病蛋白（PrPSc）而组成的。两种结构异型蛋白来源于同一基因。朊病毒的增殖是通过PrPC构象转变成为PrPSc而实现的。PrPSc与vCJD有关。但关于这种[AD340X300] 病的根本起因以及如何预防和治愈，仍是一个令人头痛的难题。

    现在，马萨诸塞州Whitehead 研究院的主任Susan Lindquist和她的同事不仅证明错位的朊蛋白有毒，而且还首次在生活细胞中证明了许多研究人员长久以来一直怀疑的一个问题：突变朊蛋白会引起正常的朊蛋白自发转变为突变形式。

关注内质网

    包括正常朊蛋白在内的一些蛋白，都是在细胞内一个叫做内质网的细胞器中形成的。那里有一个控制蛋白质量的机制，可以避免任何变形蛋白离开内质网进入到细胞的主要部分，突变蛋白被称作蛋白酶的蛋白清道夫破坏掉。

    Lindquist的研究小组用一种药物遏制了蛋白酶的活性，使得变形的朊蛋白可以逃生。“如果蛋白酶没有机会抓住这些变形蛋白，细胞就会以极快的速度死亡。”她解释说。

    接下来，为排除药物毒害神经细胞的可能，研究小组对小鼠进行遗传改造，使细胞不在内质网而只在其主要部分产生朊蛋白。这些小鼠迅速发生脑细胞耗损和肌肉控制能力丧失－－这些都是典型的朊病毒疾病症状。

    Lindquist认为，具有错折叠朊蛋白易患病体质或蛋白酶系统出现功能障碍的人罹患朊病毒疾病的风险比正常人要高。两个风险因子同时出现的可能性很小，这也许就是为什么朊病毒疾病罕见的原因，她认为。

    无用朊蛋白的累积“是一个具有潜在重要性的机制。”美国国家过敏与传染性疾病研究院的朊蛋白研究专家Byron Caughey认为。“这为遗传性CJD的发生提供了一个可能的解释。”

    重要的是，Lindquist的研究为越来越多证明朊蛋白的突变形式－－被怀疑传递人牛之间的朊病毒疾病的PrPSc 很可能并非杀死神经细胞的元凶的证据，又提供了新的支持。

    因此，如Caughey 指出的，我们距离解释为什么朊病毒疾病能够在动物或人畜之间传染还有很长的路要走。“研究并没有揭示任何感染机制。”他说。Lindquist对此表示同意，但她怀疑，感染的朊病毒可能是通过某种方式促进了有毒朊蛋白的产生。

参考文献：

1. Ma, J., Wollmann, R. & Lindquist, S. Neurotoxicity and neurodegeneration when PrP accumulates in the cytosol. Science, published online doi:10.1126/science.1073725 (2002).
2. Ma, J. & Lindquist, S. Conversion of PrP to a self-perpetuating PrPSc-like conformation in the cytosol. Science, published online doi:10.1126/science.1073619 (2002).

生物通编译自NATURE