破译胆固醇受体的三维结构

    [生物通讯]德克萨斯大学西南医学中心的诺贝尔获奖者和他们的同事破译了一个蛋白质的结构，有一天这个结构可能促进抗高胆固醇疾病的努力取得突破。

    该研究的高级作者、诺贝尔奖的获得者、生物化学教授Johann Deisenhofer博士和研究的第一作者、生物化学助理讲师Gabrielle Rudenko博士，破译了一个低密度脂蛋白（low-density lipoprotein ，LDL)受体细胞外域的三维结构。LDL已知为一种“坏”胆固醇，因为它可以沉积阻塞动脉的脂肪类物质。

    LDL受体与LDL在肝脏内结合，通过将胆固醇拖到细胞内部而将LDL从血液中清除，LDL在细胞内代谢补充体内的激素、细胞膜、维生素D和其它产物。

    “这项研究将有助于科学家了解我们机体如何从血液中吸收胆固醇的机制。”Deisenhofer 说。“我们希望能够利用这些信息开发出治疗携带降低LDL受体功能的突变的人群的新方法。”

    德克萨斯大学西南医学中心的另两位诺贝尔奖得主Michael Brown博士和Joseph L. Goldstein博士也协助了该研究。有关研究结果将发表在12月20日期的《科学》（Science）杂志上，现已先期发表在该杂志的网络版上。

    家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）患者中已发现约1000种LDL受体突变。FH是最常见的“单基因”遗传病之一，平均每500人中就有1人患病，Rudenko介绍说。通过揭示LDL受体的结构，科学家现在可以开始了解为什么这些不同的突变能够引起FH。FH是一种胆固醇水平极高的疾病，会导致动脉硬化，增加心脏病患病风险。

    “如果你了解了这个疾病背后的基本生物学机制，你就有希望提出抵抗该病的策略。”Rudenko 说。“揭示引起或与这种特殊疾病有关的蛋白的三维结构有助于科学家了解这些蛋白是如何工作的，以及它们在疾病中所起的作用。有时蛋白质结构甚至可以用于设计药物。

    因有关胆固醇代谢调控的发现而摘得1985年诺贝尔生理学和医学奖桂冠的Brown和 Goldstein早先进行的研究曾发现，在pH值呈中性的细胞表面，LDL受体与LDL结合。满载LDL的受体进入细胞内部后－－已知这是一个叫做受体介导的细胞内吞作用的过程，受体就会释放LDL到酸性的细胞器中，然后返回到脂膜，“循环利用”。

    LDL受体的细胞外域由两大部分构成：LDL结合域和所谓的β-推进器（beta-propeller）域。在这项发表在《科学》的研究中，破译的结构揭示低pH值时，LDL结合域部分附着到β-推进器域，因此无法与LDL结合。看上去好像β-推进器域在与LDL竞争，Deisenhofer说。

    “LDL受体对于LDL的清除、使机体的胆固醇含量维持在正常水平至为关键。”Rudenko说。

消息来源：德克萨斯大学西南医学中心

生物通编译自BIO.COM