[生物通讯]根据Howard Hughes医学研究院的研究人员以及他们在爱荷华大学的同事报道，负责肌肉整体性的一个单一蛋白活动时出现微小差错就会导致几种极具破坏性的肌营养不良类型。

    科学家在发表于2002年7月25日期《自然》(Nature)杂志上的两篇文章中报道，一种负责加工结构蛋白dystroglycan的酶的缺陷是产生几种罕见形式肌营养不良的根本原因，这几种肌营养不良除导致肌肉损伤外，还会引起大脑发育异常，其中包括智力迟钝。

    肌营养不良症是一组由遗传因素所致的肌肉变性疾病，表现为不同分布、程度和进行速度的骨骼肌无力和萎缩，也可涉及心肌。这项新发现对于医生为病人及其家属提供准确的诊断和正确的遗传特征咨询服务将会产生立时的帮助。从长期而言，了解肌营养不良的根本病因有助于研究人员为病人度身定做治疗方法，Howard Hughes 医学研究院的研究员Kevin Campbell认为。另外，肌营养不良还会破坏学习和记忆系统中的一个重要组件，因而Campbell希望他的研究小组进行的这项研究能够加强人们对肌肉生理学和神经生物学之间可能的联系的了解。

    在这两篇文章中，Campbell和他的同事描述了他们的实验，证明dystroglycan 在两种肌营养不良－－肌眼脑病（muscle-eye-brain disease)和福山先天性肌营养不良（muscle-eye-brain disease ）－－中存在缺陷。研究人员已经识别出各类型肌营养不良中的缺陷基因，但尽管已经了解有关这些基因的信息，研究人员还不清楚基因致病的根本机制。

    Campbell 和他的同事通过研究与几种已知形式肌营养不良有关的大蛋白质复合体回答了这个问题。这些称为肌营养不良蛋白－糖蛋白复合体（dystrophin - glycoprotein complex）的蛋白质能够保护个体肌细胞在肌肉伸缩时免受损伤。通过象分子维可牢（Velcro，维可牢一种尼龙刺粘搭链的商标，该搭链由一条表面有细小钩子的尼龙条与表面有毛圈的对应的尼龙条粘合面构成－－译者注）一样将个体肌细胞结合到细胞外基质中，它们还起着帮助固定细胞在原位的作用，从而为维持肌肉的物理完整性架起了一座至为关键的桥梁。在最常见形式的肌营养不良－－杜兴肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy）中，提供复合体在细胞内部的停泊位点的肌营养不良蛋白，缺席了。在Campbell 研究的肌营养失调症状中，问题出现在无法将肌细胞停靠在围绕其周围的细胞外基质中。

    研究人员还发现，虽然核心dystroglycan在细胞表面出现，但这些肌营养不良蛋白缺少修饰它们的糖分子。为蛋白质附加一个糖分子的过程称为糖基化，这是许多蛋白质加工过程中重要的一个完成步骤，是允许其结合拍档识别该蛋白的一个独特标志。“当肌营养不良蛋白没有糖基化时，就像维可牢之间没有回环相连一样－－它们无法连接成一个整体。”Campbell解释说。“结果，肌细胞无法正确附着到细胞外基质中，很容易被损坏。”Campbell 和他的同事推测，这几种罕见形式肌营养不良中的缺陷基因可能与dystroglycan的糖基化的生物化学通路有关。

    文章的第一作者Daniel E. Michele和他的同事还发现一个常用肌营养不良的小鼠模型－－myd小鼠，肌肉和大脑细胞中dystroglycan糖基化的生化通路也存在缺陷，这进一步证明了dystroglycan糖基化的重要性。除肌营养不良外，这个小鼠模型还存在神经元迁移缺陷，与Michele 研究的病人出现的症状非常类似。dystroglycan无法与细胞外基质结合就会导致大脑表面肌细胞停靠位点的破坏，而这些位点对于正常的神经元迁移至为重要。就人类而言，肌营养不良出现这种类型的神经元迁移缺陷会导致大脑表面异常平滑。

    “无论是患病小鼠还是病人，它们的唯一缺陷就是糖基化；肌营养不良蛋白－糖蛋白复合体的所有其它组件都没有丢失，还在那里。”Campbell解释说。“这显示了dystroglycan与细胞外基质结合的重要性。”

    为估测可控条件下dystroglycan缺失产生的影响，爱荷华大学的一名病理学教授Steven Moore研究了dystroglycan 基因选择性在大脑细胞中缺失的小鼠。他们发现基因敲除小鼠与myd 小鼠和肌营养不良病人的大脑异常都出现惊人的相似性。这项发现巩固了研究小组的推测：dystroglycan对于维持大脑的正常功能十分关键，因为它的缺失足以引起肌营养不良病人中发生的神经元迁移出错。

    这两项研究的新发现引出了另外一个问题，即肌营养不良蛋白－－糖蛋白复合体在其它导致大脑表面平滑的脑发育疾病中扮演的角色，其中一些大脑表面平滑是由于化学或生物学损伤引起的。例如，Campbell和他的同事曾在发表于2001年《细胞生物学》杂志上的一篇文章中证明，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（Lymphocytic Choriomeningitis Viru，LCM）能够破坏与dystroglycan与细胞外基质的联结。LCMV能够通过胎盘感染发育中的胚胎。LCMV感染导致的胚胎发育异常与两种类型 肌营养不良－－肌眼脑病和Walker-Warburg 综合征－－有着惊人的相似之处。

    最后，科学家们证明，大脑中缺失dystroglycan 的小鼠一个叫做长时程增强效应（Long-term potentiation , LTP）的过程中也存在缺陷，这个过程通过加强神经元之间的连接有助于长期记忆的形成。“这项研究证明，dystroglycan在大脑中起着两种作用：一个是发育中作用，一个是神经元突触中的作用。”Campbell说。“这太有趣了，因为这个发现将学习和记忆引入到了一个新领域，提出了有关神经生物学与肌肉生理学之间的联系问题。”他解释说。

消息来源：Howard Hughes医学研究院

生物通摘译自BIO.COM