[生物通讯]凭借高超的缺陷细胞过程的修复技术，冷泉港实验室的科学家在开发乳腺癌、肌营养不良、囊性纤维化等多种疾病的新疗法的道路上前进了一大步。

    许多人类疾病都与叫做前体信使RNA（mRNA)剪接的细胞编辑过程发生故障有关。冷泉港实验室的分子生物学家Adrian Krainer已花了几年时间研究这个从基因中获取信息，用来合成蛋白质的复杂编辑过程。在一项发表在《自然结构生物学》（Nature Structural Biology)的新研究中，Krainer的研究小组设计出一种聪明的方法来纠正与乳腺癌和脊骨肌营养不良（一种神经退行性疾病）有关的RNA剪接缺陷。理论上，这个新技术具有修复任何与基因或疾病有关的RNA剪接错误。

    到目前为止，Krainer的方法已被证明在最简单的条件－－装有小RNA片段的试管中可以工作。下一步是将这个技术用于生活细胞。“这是一种非常有前途的方法。”康涅狄格大学健康中心的分子生物学家Brenton Graveley认为。“就运送纠正分子到需要治疗的细胞中而言，还有许多障碍需要克服。但理论上，同样的方法应该适用于任何基因，而RNA剪接水平发生故障的基因有许多。”Graveley说。Graveley与对这项研究很熟悉，但没有参与该研究。

    细胞要产生蛋白质，DNA必需首先转录为前体信使RNA。前体信使RNA是把DNA序列“逐字”翻译为RNA语言。但由于某些科学家尚不知晓的原因，前体信使RNA分子含有多余的“字”，需要通过剪接将这些多余的“字”去掉，形成成熟的信使RNA，细胞就是以成熟的信使RNA为模板合成蛋白质。在许多遗传病中，基因突变引起RNA剪接过程出错。非正确剪接的信使RNA分子会导致产生不能正确执行功能的错误蛋白，从而引起疾病。

    改变前体信使RNA剪接的基因突变往往会导致一个重要的RNA片段被漏掉，剪接出非正确的成熟RNA。了解了这一点，Krainer和他的同事Luca Cartegni 开始寻找能够使重要RNA片段不被漏掉的方法。他们从指导细胞剪接机器剪切前体信使RNA、只将重要片段重新连接到一起时应该留下哪些片段的天然蛋白中获得灵感。这些指导蛋白的一端附着到前体信使RAN转录物上，另一端则招募执行剪切和粘贴任务的酶。

    Krainer和Cartegni 将指导蛋白招募的酶部分附着到一个人工合成的分子上，这个分子能被程控根据其序列结合到RNA的任何片段上。研究人员设计了一批与突变形式的BRCA1 基因（乳腺癌基因）对应的这类分子。这些设计分子成功指导剪接机器执行剪接任务时将BRCA1信使RNA的一个通常被剪切掉的重要片段留下来。由此，设计分子纠正了剪接错误，从错误的前体信使RNA转录物上得到了正常的成熟信使RNA。

    接下来，科学家将这个新技术用于与神经退行性疾病脊骨肌营养不良有关的突变SMN2 基因。脊骨肌营养不良病人通常拥有一个完全缺陷的SMN1 基因和一个和多个拷贝与SMN2 紧密相关的基因，这些基因由于RNA剪接过程中漏掉了一个特殊的片段，只产生少量的正常信使RNA。脊骨肌营养不良症状的严重程度可以缓解－－如果能够通过尽量避免漏掉这个RNA片段诱使病人的SMN2基因产生更多正常的信使RNA。与成功纠正了BRCA1基因的RNA缺陷一样，Krainer 与 Cartegn设计的分子也提高了正确剪接的SMN2 RNA分子的产量。

   科学家将这种方法命名为ESSENCE （即stands for Exon-Specific Splicing Enhancement by small Chimeric Effectors）。下一步科学家们将创造易于进入细胞、能够追踪定位需要剪接的目标的ESSENCE 剪接分子。这项新研究表明，如果能够开发出样的分子，它们最终将被证明可以用于治疗多种人类疾病。

消息来源：冷泉港实验室

生物通编译自BIO.COM