[生物通讯]一种罕见的遗传综合征－－先天性角化不良（Dyskeratosis Congenita ，DC)可能蕴藏着了解一个引起早衰和癌症的机制的钥匙。通过在基因敲除小鼠中重建DC，纪念Sloan-Kettering癌症中心的研究人员和他们的同事证明，如理论推测，这种病是由DKC1 基因突变引起的。但出乎意料的是，研究人员还证明，DC是由于核糖体功能被破坏导致的，而不是如早先假说所预言的由于端粒（染色体臂的远端）变短导致。

    这项研究发表在最新一期日期的《科学》（Science）上，对于开发出通过特异性靶向核糖体杀死癌细胞的新药具有重要意义，这与核糖体靶点已成为开发出特异细菌感染抗生素的关键类似。

    “这是证明核糖体功能缺陷可能会导致癌症的首个实例。”文章的第一作者、纪念Sloan-Kettering癌症中心分子与发育生物学实验室的Davide Ruggero博士说。“过去，我们把核糖体看作蛋白质合成中一个重要但又被动的‘机器’，而我们的研究表明它在维持细胞的正常功能中可能起着更为积极的作用。”

    先天性角化不良是一种极为罕见的、致命的X染色体连锁疾病，会导致早衰、骨髓衰竭引起的严重贫血、以及指甲角化不良、皮肤色素沉着过度和癌症等。DC是由编码一种叫做dyskerin的蛋白的DKC1 基因发生突变引起的，dyskerin广泛分布于组织中，被认为参与了核糖体功能的调控，并与端粒酶中的RNA成分发生相互作用，端粒酶是端粒长度调控所必需的。DC病人事实上端粒异常地短，有假说推测端粒变短会引起各种疾病特征，包括基因组不稳定，并由此导致癌症的易感性。

    在这项研究中，研究人员创造出可作为人类DC病准确模型的Dkc1突变小鼠，小鼠准确复制出出现于DC病人中的表型。然而，由于小鼠端粒比人类的长，因而直到端粒长度缩短到一定程度才能预测其是否会患病，而这需要Dkc1突变小鼠品系培养几代。令人惊奇的是，DC的所有主要特点包括早衰、皮肤角化不良、骨髓衰竭和癌症易感性等都在突变小鼠的第一和第二代显露出来。然而，如研究人员所料，端粒长度的明显缺陷只在第四和第五代才明显表露出来。这说明，DC的主要起因并非端粒酶损伤。相反，研究人员发现Dkc1突变小鼠的核糖体功能的错调控才是引起DC综合征的主要原因。端粒酶缺陷可能不过是使疾病进一步恶化，这还需要进一步研究。

    “我们的研究结果证实，DKC1 基因缺陷会确实会引起DC综合征的早衰、骨髓衰竭和癌症。”文章的高级作者、纪念Sloan-Kettering癌症中心分子与发育生物学实验室的主任Pier Paolo Pandolfi博士说。“事实上，50%的Dkc1突变小鼠肺部和胸部等最常见癌发部位都产生恶性肿瘤。”他补充说。这说明核糖体功能出错对于癌发生十分重要，这对于识别出抗癌药物的新分子靶点具有临床意义。”

生物通编译自BIO.COM