[生物通讯]约翰·霍普金斯大学Kimmel癌症中心的研究人员发现，一个已发现与人类癌症有关的基因缺失还会导致小鼠罹患年龄和性别相关的癌症。这项发现发表在2月期的《自然遗传学》（ Nature Genetics）上，证实了这个基因的功能紊乱是人类癌发生的初期步骤。

    约翰·霍普金斯大学几年前就已开始从事从肿瘤样本中筛选含有过多甲基基因的研究的研究生Michele Makos-Wales发现了癌症超甲基化基因1（hypermethylated-in-cancer 1 ，Hic1)。甲基是DNA序列中帮助控制基因表达的多种附加物中的一种。

    “大多数癌症相关基因都是最先在突变家族中识别出来的，随即就会发现其中一些基因甲基化，但Hic1是由于癌细胞中额外的甲基化被单独识别出来的。”约翰·霍普金斯大学癌症生物学教授Stephen Baylin博士说道。“现在我们已经直接证明，这个基因功能的丧失会导致小鼠患癌。”

    这项发现为其他通过“外遗传”变化如异常甲基化等研究癌症相关基因的科学家提供了有用的信息。虽然致癌能力已被跟踪到DNA序列中的突变的基因早就在基因敲除小鼠模型中被研究，但这是证明基因敲除小鼠还能揭示外遗传问题的致癌作用的首个证据，Baylin说。

    由于过量甲基化会关闭基因，因此前研究生Mark Carter和这个研究小组试图通过完全敲除小鼠的Hic1基因测定其对癌症的影响。但小鼠出生前就死亡了。因此他们转而研究只携带一拷贝Hic1基因的小鼠。

    “很长时间内，没有任何异常发生。”研究小组的领导人、博士后研究人员WenYong Chen博士说道。事实上，小鼠直到70周龄时才有癌症发生，这时的小鼠已经相当老,他说。到90周龄时，16.4％的实验小鼠发展出肿瘤，但对照的正常小鼠却没有一个发展出肿瘤。到100周龄时，实验小鼠患癌的比例几乎为正常小鼠的3倍（34.2％对14.3％）。

    研究人员说，奇怪的是，发展出的癌症类型取决于小鼠的性别。雌鼠倾向于发展出淋巴瘤和恶性肉瘤，而雄鼠倾向于产生更接近上皮的癌症。

    Chen还发现，所有癌症都缺少任何Hic1表达迹象。而且，现有拷贝Hic1功能的丧失纯粹是由于该基因两个启动子之中的一个甲基化导致的，启动子是允许基因被读取的一段DNA。哪个启动子被沉默通常取决于癌症类型、也就是性别，他补充说。

    科学家不知道为什么小鼠Hic1的过度甲基化与性别和年龄有关。为什么一个启动子的甲基化会导致不同类型的癌症，但他们正进行实验试图揭示这个基因的机制。

    虽然小鼠Hic1基因的超甲基化更好地反映了人类癌症的范围而不是大多数肿瘤抑制基因的个体丧失，但现在还不清楚小鼠中观察到的个体影响是否也存在于人类癌症中。

消息来源：Nature Genetics 2003;33(2):197-202. (Published online Jan. 21)

生物通编译自BIO.COM