[生物通讯]宾夕法尼亚大学的科学家发现一种早就发现与阿尔茨海默氏症有关的蛋白是以一种早先意想不到的方式造成神经元严重损伤的：封锁受损神经元的线粒体，引发“能量危机”和导致细胞死亡的毒素的积聚。这个通路是首次对阿尔茨海默氏症的发病机理提出生物化学的解释，为治疗该病开辟了一条新途径。详细内容发表在4月14日期的《细胞生物学》杂志上。

虽然这种淀粉前体蛋白（amyloid precursor protein ，APP)的正常功能还不清楚，但研究的高级作者Narayan G. Avadhani 和他的同事已经查明，这个只有50个氨基酸长的蛋白实质上是通过饿死线粒体及其滋养的细胞发动大破坏的。

“我们发现，当APP离开细胞核时，既可被引导进入线粒体，也可进入内质网。”宾夕法尼亚兽医学院动物生物学系的主任、生物化学教授Avadhani说。“APP有一个酸性的负电荷区，使其穿越线粒体膜中的蛋白运输通道时牢牢地堵塞通道，无法逆转。这妨碍了线粒体输入其它蛋白的产生细胞能量的能力，并最终导致线粒体被完全封锁。”

关闭细胞的能量加工厂似乎还不够，APP蛋白还要通过另一种方式损坏小鼠的神经元。摇摆不定伸出线粒体外的蛋白末端含有一种叫做A-β的有毒物质。研究人员发现这种已知是阿尔茨海默氏症标记－－大脑淀粉斑的组成成分的毒素，可以脱离蛋白不动的部分，在细胞内积聚。

“研究人员已发现了许多与阿尔茨海默氏症相关的生物化学和生物物理现象。”研究的第一作者、生物化学助理教授Hindupur K. Anandatheerthavarada博士说。“但还不清楚这些现象是导致阿尔茨海默氏症的病因，还是仅仅是副作用。我们发现的这个直接导致常见症状的通路，是首个证明具有直接引起阿尔茨海默氏症相关的神经元死亡的生化通路。

科学家们表示，这个结果符合阿尔茨海默氏症以及其它神经退行性病变的进行特点。由于线粒体膜上的孔被蛋白阻塞，无法接触到分解它的酶，因而细胞的功能不可避免地不断减弱－－直至细胞死亡也就是APP成功阻塞了所有细胞的线粒体之时。

Avadhani和Anandatheerthavarada这项研究的结果暴露了细胞生物学理论的一个漏洞，细胞生物学理论认为细胞核中产生的所有蛋白都只能移动到细胞的一个位置。而宾夕法尼亚大学的科学家却证明APP蛋白内N－末端的靶序列至少可以引导其到达两个位点，线粒体和内质网。

线粒体功能丧失与阿尔茨海默氏症的关联出乎科学家们的预料，因为大多数阿尔茨海默氏症研究人员都认为线粒体不在APP的路线范围之内，他们将注意力都集中到该蛋白对其它细胞器的作用上了。而Avadhani 和Anandatheerthavarada 发现，事实上线粒体似乎是唯一膜无法应付APP的细胞器。

现在还不清楚APP阻塞线粒体的蛋白入口通道是由于其带负电荷还是因为其不正确折叠导致的庞大体积。Avadhani和 Anandatheerthavarada计划研究这个最终会导致阿尔茨海默氏症新疗法产生的问题。

“不含阻塞线粒体蛋白入口的区域的APP突变版本就不会引发线粒体功能丧失的问题。”Avadhani 说。“这表明可以研制出修饰这个域的药物－－或是中和其电荷或是使其更紧密折叠。”（生物通编译）