[生物通讯]仅缺失一拷贝CD2相关蛋白（CD2-associated protein ，CD2AP) 基因的小鼠，对肾病和肾衰竭的易感性似乎比正常小鼠高得多。而且，这个突变似乎会削弱机体消除肾脏中积累的蛋白的能力，这个过程早先从未发现。

这项发表在5月23日期《科学》杂志上的研究是首次表明，蛋白正常情况下可进入肾脏，肾病可能是由于无法清除进入的蛋白导致的。研究还至少识别出两名肾病病人缺少一个拷贝的CD2AP基因，这表明该突变可能是人类一些肾病病例的病因。

“大多数专家认为肾病是由免疫系统对肾脏发动错误攻击引起的。”研究的领导人、华盛顿大学医学院的病理学和免疫学教授Andrey S. Shaw医学博士解释说。“但我们的证据表明，肾脏的内在缺陷也可能导致肾衰竭。”

根据美国国家糖尿病与消化及肾脏疾病研究所的统计，美国有数百万肾病患者，每年有超过65,000美国人死于肾衰竭。虽然最近已识别出几个基因可能与肾病有关，但关于导致肾病发育的机制一直研究人员一直了解甚少。

1999年，Shaw的研究小组发现完全缺失CD2AP基因的小鼠迅速发展出肾病，约6周后死于肾衰竭。这个结果表明，CD2AP蛋白对于肾功能至为关键，但研究人员意识到，很少有人缺失两个拷贝的CD2AP基因，因此他们检查了只缺失一拷贝CD2AP基因对人体的影响。

约9个月后，缺失一拷贝CD2AP基因的小鼠看上去健康，但小鼠死后的尸检表明，它们的肾丝球出现异常。这些异常与缺失双拷贝CD2AP基因的小鼠3周后出现的肾异常类似。所谓肾丝球就是微血管簇，它就像是肾里面的一个过滤器，过滤器的功能就是将有用的、好的东西留下来，排除不好的如尿及毒素，当这个过滤器发生问题时，肾的功能就无法正常运作，因此，就造成了肾衰竭。

另外，当注射刺激肾脏压力的毒蛋白时，三分之二的突变小鼠发展出肾病的临床征兆，而相比之下，正常小鼠出现类似征兆的比例只有7％。当正常小鼠两周内复原时，缺失一拷贝CD2AP的小鼠却发展出更严重、更顽固的症状，甚至产生致命影响。

“缺失一拷贝基因的现象远比缺失双拷贝常见，因此仍然携带一拷贝健康基因的小鼠也会发病，这一事实提示该基因缺陷可能是诸多肾病病人的致病原因。”Shaw说。“我们的研究结果表明，只携带一拷贝该基因的个体肾功能总体正常，但某些慢性病、压力甚至随着年龄的增长会诱发个体肾衰竭的可能性是存在的。”

根据Shaw，这篇研究最吸引人的发现就是为什么小鼠会发展出肾病。尽管血液蛋白不会进入肾脏的血液过滤器的观点已被广为接受，但Shaw的研究小组发现，缺失一拷贝CD2AP基因小鼠的一些肾细胞内可以积聚来自血液的抗体，而这些抗体通常是由免疫系统应答感染时产生的。

研究人员没有发现这些小鼠存在可以解释这种抗体积聚的免疫异常。通过注射一种允许研究人员观察蛋白通过血液进入肾脏的过程的示踪剂，研究人员发现了证明CD2AP具有降解常规蛋白功能的证据。因此研究人员提出，血液中的蛋白可以流入肾脏过滤器，但正常情况下蛋白会被迅速清除，因此无法检测到。当衰老或压力环境提升了CD2AP含量不足的小鼠肾脏内的蛋白水平时，清除机制存在的缺陷就会阻碍蛋白被完全清除。

“普遍认为肾脏中抗体的存在说明免疫系统出了问题。”Shaw 说。“但我们的研究表明，血液中的抗体以及其它蛋白正常情况下可以进入肾脏，被肾脏中过滤器捕获，这是清除肾脏中积聚的蛋白的一个重要过程。”

缺失一拷贝CD2AP基因小鼠中出现的肾丝球异常与人类叫做局部性肾丝球硬化症(Focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)的肾病极为相似。FSGS一种最常见形式的肾病，儿童和成年人都可患病，该病在美国黑人中更为流行，可由HIV等慢性感染诱发。目前，该病还没有治愈方法。

Shaw和他的同事检查了45名美国黑人FSGS患者的DNA，其中15人感染HIV。研究人员比较了这些病人与感染HIV但肾脏没有问题的美国黑人的DNA样本。10名FSGS个体CD2AP基因的DNA出现对照组中未发现的变异，其中两名病人携带的遗传突变预计会阻遏CD2AP基因的一个拷贝，这个发现与只继承一拷贝CD2AP基因会导致肾病的观点一致。

“我认为未来还会识别出许多与肾脏清除蛋白功能有关的基因。”Shaw说。“我们这项研究至少发现两名缺失一拷贝CD2AP基因的病人，我们希望对这些突变的进一步了解会帮助我们识别出肾病高危病人，从而提前采取预防措施。”（生物通编译）