[生物通讯]利用现代分子遗传学技术，研究人员创造出一个多元化肺癌小鼠模型，据称可以准确反映人类肺癌不同亚型的特点。

事实上，这个模型确实很好，研究人员现在可以识别出代表某个人类肺癌亚型特点的一个基因表达模式。他们是在比较小鼠与人类肿瘤的基因表达数据之后发现这个基因表达特征的。

“有了这个小鼠模型，我们就可以回答我们手头研究的东西是否与人类癌症有关这个问题。”波士顿Dana-Farber癌症研究所的Ron DePinho 表示。他是日前于华盛顿举行的美国癌症研究协会2003年会上癌症小鼠模型座谈会的主席。

“这是小鼠模型研究领域最伟大的胜利之一，现在有越来越多的疾病小鼠模型问世，小鼠使我们对人类疾病的复杂性有了深入的了解。”DePinho 高度评价了这个肺癌模型。该模型由麻省理工学院的Tyler Jacks和他的同事创建，在本次年会上公布。

大部分人类肺癌都过量表达癌基因K-ras。因此当Jacks的研究小组决定创建肺癌小鼠模型时，他们将一个多余的K-rasG12D突变拷贝导入到小鼠中，但经过特殊处理，这个多余拷贝只有在与另一经过改造的位点发生重组后才能被激活。问题是小鼠产生的肿瘤太多了。因此在第二次改造中，研究人员重新设计出额外的突变拷贝，使该拷贝只有当暴露于含有Cre重组酶的腺病毒时才会被激活。

有了这个小鼠模型，研究人员可以通过吸入方式向小鼠施以小剂量腺病毒，这就可以实现只有有限数量的肺细胞暴露于重组酶，从而使K-rasG12D活化。小鼠暴露于腺病毒几天后，研究人员开始观察到查小鼠肺部的增生情况，到6周时，小鼠肺部已出现明显的良性腺瘤。16周后，小鼠肺部发展出完全的腺癌。

有趣的是，对这些肿瘤的生化分析没有发现任何MAP激酶（MAP kinase，MAPK)通路被激活的证据，该通路位于ras 下游，通过激活cyclin D1基因刺激细胞增殖。Jacks表示，MAPK 活性的缺失有一点出人意料，因为通常认为MAPK是ras启动肿瘤形成过程的主要通路。相反，研究人员却发现K-ras似乎是通过激活JNK信号传导级联反应引起肺癌的。“如果这种情况也发生于人体，将有着十分重要的意义，因为这意味着我们的注意力应该从已得到广泛研究的ras通路转移到另一通路了。”Jacks称。

之所以说这个小鼠模型具有特别的价值，原因之一就是其最终疾病状态的随机特性。从组织学和基因表达数据来看，显然这个系统引起3种不同类型的肺癌，一种的特点是组织明显出现炎症，一种形态上出现乳突，第三种融合了前两种的特点。“这个小鼠模型没有只形成一种肿瘤，这一点很重要。”Jacks认为。“不同的肺癌亚型对疗法的反应可能也不同。”研究人员将进行实验检测这种可能性。

但从目前来看，这些肺癌小鼠最切实际的意义还在于它们可以帮助研究人员揭示区分携带K-ras 基因突变和野生型K-ras 基因的人类腺癌的基因表达特征。当研究人员最初开始尝试通过生物芯片分析方法区分野生型ras 肿瘤与突变ras 肿瘤时，没有成功。

但当研究人员检查小鼠肿瘤中所有活化基因、然后将这些活化基因与人类基因数据库进行比较时，他们共找到约60个基因，这些基因一起可以区分K-ras突变肿瘤和K-ras野生型肿瘤的基因。识别出这样的肺癌亚型和基因表达特征可以为科学家指明新疗法，帮助他们辨别哪些病人对一种疗法反应良好，哪些不是。

“这60多个基因的发现很有趣。”Jacks称。“但单有基因芯片数据还不够。我们需要知道表达这些基因的人类肿瘤的百分比，证明这些基因在疾病中起着一定作用。”（生物通编译）