中国H5N1十年研究史
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时间：2005年11月24日
来源：《财经》杂志
中国科学家屡屡和禽流感短兵相接，并悄无声息进行研究，形成了一套以免疫为主的防控办法。面对禽流感病毒可能发生变异的新威胁，是全世界共享科研成果的时候了。
位于哈尔滨闹市南岗区的“马端街427号”是一个占地7万平方米的大院。气派的金色门牌上书“哈尔滨兽医研究所”——这是全国最具实力的兽医研究所，也是目前中国研究禽流感的最权威机构。全国各地每一个禽流感疑似病例，都需要在这里确诊，然后向国内外公布。
10月24日，星期一，《财经》记者走进哈尔滨兽医研究所。实验楼内安静肃穆，通往P3实验室（即三级生物安全实验室——编者注）的拐角已经被玻璃门锁上。“出于安全考虑，非P3实验室人员不能进入。”哈尔滨兽医研究所的有关人员婉拒了记者采访的要求。
P3实验室是禽流感检测的核心地带，在这里，研究人员进行病毒分离，最终确诊疫情。
研究人员告诉记者，确诊禽流感疫情需要20到30多个小时。就在记者探访的当天，中国农业部首席兽医官贾幼陵向世界动物卫生组织通告了在安徽、湖南发生的最新禽流感疫情。这些疫情就是这里的科研人员连续工作了30多个小时才得以确诊的。
目前，新一轮H5N1禽流感正在全世界蔓延。世界卫生组织担心禽流感会转变成人流感。世卫组织曾警告说，一场流感大爆发可能最高导致1.5亿人丧生。可是，对于这个说法，不少研究禽流感的中国专家认为太过夸张。他们凭着多年的科研经验，认为禽流感可防可控，不必“谈禽流色变”。
“这个病已经有一百多年历史了，不是现在才出现的新病。”华南农业大学教授、全国禽流感诊断专家毕英佐说。
“他们（指国际专家——编者注）没有经历过，比较紧张，所以我们竭力与他们交流我们的观点和感受。”原哈尔滨兽医研究所禽流感专家唐秀英说。
这种镇定很大程度上源于中国科学家对禽流感，尤其是对H5亚型高致病性病毒的长期研究。近日，《财经》遍访中国研究禽流感的科学家和各个相关机构，知悉中国科学家已经自主研究H5N1达十年。从最初毒株的分离到疫情的确诊，直至疫苗的研发和生产，中国已经形成对这一高致病性病毒的整套防控思路。
唐秀英与GOOSE/GD/1996
中国的禽流感研究始自上个世纪70年代。最早的研究者为中国疾病预防控制中心前国家流感中心主任郭元吉。
1977年，从英国留学回来的郭元吉启动中国研究禽流感课题。此前，尽管在1957年贵州大流感后中国已建有国家流感中心，但并没有相关的禽流感病毒研究。
据郭元吉介绍，最早在1978年，科研人员就从湖北的鸡身上分离出H5N8病毒；1980年，又从鸭子身上分离出H9N2病毒。从上个世纪80年代末开始，禽流感疫情在中国出现。如1989年春，禽流感病毒在中国的黑龙江和吉林两省马群中引起流感流行，造成数万匹马生病，数百匹马死亡。
此后，中国科学家又陆续分离出H3N8和H5N4等毒株。1992年，陈伯伦、张泽纪、毕英佐等多位科学家报道了广东某些蛋鸡、肉鸡场发生H9N2 亚型禽流感，证明H9N2在中国大面积流行。
1996年，广东佛山发生鹅病死事件。当时在哈尔滨兽医研究所工作的禽流感专家唐秀英在农业部的委派下，赴广东鉴定毒株。鉴定发现这是高致病性H5N1毒株。
按照国际冠名方式，该毒株被命名为A/Goose/Guangdong/1/1996/(H5N1)，这是中国第一次分离出高致病性禽流感病毒。这个毒株成为日后中国科研人员测试、研究该病毒的主要依据。
“当时鹅的病死率比较高，是烈性传染病，此前没有过，因此国家相当重视，采取了扑杀隔离等严格的防控手段，并且进行全国流行病调查。”唐秀英告诉《财经》。
继此之后，H5N1的杀伤力渐现。1997年5月始，香港先后出现了18例H5N1传染至人的个案，其中死亡六人。
中国内地始终认为，香港此次禽传人事件，与1996年的广东鹅H5N1病毒无关。2000年，哈尔滨兽医研究所的张建林等人在《中国预防兽医学报》发表论文，将广东鹅与香港鸡两种H5N1的基因序列比较，认为“内地H5N1分离株GD1/ 96与1997年香港禽流感事件的发生明显缺乏直接联系”，“充其量可能有基因受体或供体的关系。”
始于1998年，国内首次发现了低致命性的禽流感H9N2病毒感染人的情况。1998年，郭元吉等从人身上分离出H9N2病毒。1999年，香港特区发现两例人感染H9N2病例。同年，在广东又发现一名儿童感染H9N2。但流行病调查显示，这名儿童并没有和动物有过直接接触。
相比H5N1，H9N2虽然属于低致病性毒，但影响肉鸡的生长速度和产蛋能力，且被发现可能感染人，同样引起了研究者的关注。
从水禽到陆禽：认知高致病性
1996年短暂现身后，H5N1在中国亦未绝迹。病毒的存在及疫病的发生，为科研人员提供了研究基础。
2002年，中国发布了对欧盟禽流感监测考察报告的反馈意见。该意见称，中方1998年以行政文件的方式制定了针对全国的禽流感监测总体方案，各级地方兽医主管部门根据此方案，制定了更具体的监测计划。同时，国家还直接投资建设了直属农业部、分布在全国动物主要饲养区的300个动物疫情监测点，专门从事动物疫病检测和诊断。该意见认为，“禽流感来自中国的风险并不显著高于其他国家。”
该意见还指出，1996年的广东鹅事件只是偶发现象。欧盟考察报告认为“中国1996年就已经爆发了HPAI（高致病性禽流感）”的结论，从理论上和实际上都是不准确的。“因为H5N1只有在鸡和火鸡才有可能表现为高致病性，引起爆发，在鹅身上不能引起明显的临床症状，因此，也就不能称其为爆发。”
2004年7月，汕头大学李康生、香港大学管轶等数十名国内外专家在英国《自然》杂志发表论文，对东南亚及中国、香港等地的禽流感H5N1病毒进行对比研究。论文作者于2000年至2004年对香港及中国内地广东、湖南和云南的活禽市场进行监测，从96235份样本中分离出235株H5N1毒株并进行排序分析。其监测显示，H5N1病毒在2000年之前主要在水禽中出现，而2001年以后则在水禽与陆禽中均可发现，当然仍以水禽为多。病毒最易生存的时间为每年10月至次年2月间，气温在20摄氏度以下为宜。
在今年9月的畜禽兽医学会全国代表大会上，中国各地的科研人员递交了大量有关禽流感尤其是H5N1病毒的论文。论文集中反映了近几年来中国科研人员对于H5N1的研究成果，从毒株比较、疫苗效果测试、到防控风险评估都有涉及。例如，来自山西省农科院畜牧兽医研究所的詹丽娥等人递交了论文《高致病性禽流感H5N1发病及流行病学调查》。该论文描述了四年前山西省爆发的禽流感疫情：
——2001年8月3日，山西省晋中某鸡场爆发禽流感，系由鸡痘弱毒疫苗中混入高致病性禽流感H5N1病毒所致。先后死亡和扑杀22672只鸡。
——2002年2月15日，太原地区某养殖小区爆发禽流感，原因是由“河南省疫区运输鸡蛋的汽车、蛋箱、蛋盘进入某养殖小区将病毒带入”。先后死亡和扑杀10200只鸡。
两次疫情爆发后，当地研究人员均从病体上分离出H5N1禽流感病毒，并送至哈尔滨兽医研究所鉴定，最终确诊。发病的品种不仅有鸡，还有鹌鹑、鸳鸯、鸽子。经过24小时不间断的观察，论文提出，高致病性禽流感的特点是潜伏期短、发病急、传染快、死亡快、发病率和死亡率都很高。
研究人员通过试验观察发现，含病毒的空气、饮水、饲料、病禽的粪便、分泌物、笼具、运输车辆、饲养管理用具、鞋、衣服、手及手套等均可造成传播，首先通过呼吸道、消化道，引起易感禽类发病。
今年7月，哈尔滨兽医研究所的研究员陈化兰在《美国科学院院报》发表文章，称从1999年到2002年间，从我们家鸭分离到的一些H5N1亚型禽流感病毒进行分析，研究结果表明，这些毒株来源我国于最早分离的H5N1毒侏，并在长期进化过程中，其中一部分毒株逐渐获得了感染并致死小鼠的能力，这也意味着这些毒株有可能感染人、引起人的流感。
“防疫”VS“扑杀”
从20世纪90年代中期起，在禽流感的流行病学、诊断、免疫防治及基础研究等方面，中国科学家也进行了大量研究，并卓有成果。
早期的禽流感诊断技术，主要是临床诊断、血清学检测和病源学诊断相结合。然而血清学检测方法并不理想。
血清学检测耗时颇长，而且只能查到H5，尚不能确认是何种亚型，最终还需要进行病毒分离。H5N1病毒分离对于实验室的生物安全性要求非常高，需要在p3实验室进行。这样一来，从疫情发生到确诊至少需要20多天。
现在，中国已采用新的RT－PCR分子快速诊断技术用于禽流感病毒鉴定。RT－PCR又称“基因体外扩充技术”。科研人员用棉拭取样后，通过基因扩充技术，把病毒的基因序列扩充出来，可以快速查出H5N1的病毒基因类型，如果呈阳性，则很可能是高致病性禽流感。
“这种办法比血清学方法准确得多，确诊比例很高，而且只需要三四个小时。”内蒙古农业大学动物医学院教授关平原对《财经》说。关是内蒙古自治区禽流感防治指挥部五人专家组成员之一。此次内蒙古禽流感疫情发生后即采用了PCR快速诊断技术。
除了诊断技术的进步，科研人员还总结出一整套以注射疫苗为核心的防控H5N1措施。
对于疫苗的使用，国内学者曾经存在争议。
反对的观点认为，使用活疫苗可能导致病毒变异，反而更加危险；鸡接种疫苗后便无法在血清学检测区别出亚型，给疫情监测带来困难；免疫种鸡容易带毒但看不出，担心会增加对人危险性。由此，有学者主张采取欧美等发达国家的做法，对于高致病性禽流感疫区的鸡群进行扑杀。
但有许多中国学者认为，免疫接种更符合中国国情。因为扑杀涉及补偿问题，必须有巨大的经济力量作为后盾。“如果养的鸡不多，范围又不是很大，那可以扑杀，同时必须补偿到位。不然怎么能够很好地实施？”唐秀英说。
对于疫苗引发病毒变异的危险，她认为采用灭活疫苗也可以避免。灭活疫苗与活疫苗不同。活疫苗是采用毒力较弱或基本无毒的活微生物制成的疫苗，接种后在体内自我繁殖，激发机体对病原的持久免疫力。而灭活疫苗则是人工培养免疫原性好的病毒，再将病毒杀灭，保留免疫原性。这样的疫苗安全性更强，接种后不会引发变异。
“你做的是灭活苗，又不是活苗，是非常安全的。又是定点生产、重点监控，又有P3实验室，又有GMP车间，绝对不会散毒。”唐秀英说。
1992年首次发现我国大陆鸡群中流行禽流感的陈伯伦，也是疫苗使用的倡导者。他曾撰文认为，禽流感的防治将走新城疫的道路，通过疫苗接种等一系列综合性的生物安全体系来操作。“所不同的是禽流感属一类烈性传染病，国家有关部门会比防治新城疫更重视。”唐秀英更将疫苗免疫看做防止禽流感爆发和造成巨大损失的“主动措施、关键环节和最后防线”。
在证实禽流感存在以后，疫苗的研究很快提上日程。1995年，华南农业大学在辛朝安主持下启动了禽流感疫苗的研究项目。1996年，哈尔滨兽医研究所接受农业部的948项目，着手研制禽流感H9、H5、H7等亚型油乳剂灭活疫苗。自2004年禽流感疫情发生以来，中国政府已批准三种防治禽流感的疫苗，分别是禽流感H5N2灭活疫苗、禽流感H5N1基因工程灭活疫苗和禽流感禽痘活疫苗。
2004年，疫苗在中国对抗H5N1禽流感中发挥了重要作用。2004年1月27日至2月19日，全国16个省、37个地市（含新疆生产建设兵团）、49个县共发生49起疫情。农业部启动禽流感应急预案，将发病和周边区域划分为疫点、疫区和受威胁区。其中病禽所在场所或自然村为疫点，以疫点为中心,将半径3公里内的区域划为疫区；将距疫区周边5公里内的区域划为受威胁区。《应急预案》要求扑杀疫点和疫区内的所有禽类；对于受威胁区的所有易感染禽类，则强制免疫接种。
由于疫苗供不应求，农业部紧急要求哈尔滨兽医研究所将H5N2疫苗技术转让给九家疫苗厂家。当时的抗击H5N1一役中，共有14.31万只家禽发病，死亡12.76万只，扑杀902万只，免疫1402万只。
总结2004年的经验，多位科学家认为，这与中国在长期研究基础上采取的综合防控措施密切相关。
比较东南亚疫情，唐秀英认为，“东南亚为什么死那么多鸡？就是因为没有疫苗储备，一旦发病，大量死亡。”毕英佐也一再强调：“对付禽流感最经济、最有效的办法就是打疫苗。”
据《财经》了解，近年来，疫苗的研制和使用也有了新的进展。2004年国家主要推广的是H5N2疫苗，对于水禽的免疫效果并不理想。随着H5N1疫苗的推广使用，免疫效果将得到强化。
今年9月，农业部宣布，防治高致病性禽流感和新城疫（即鸡瘟）的二价疫苗，已经研制成功，但目前尚未实现产业化。这由两个不同型抗原合并组成的疫苗，一次免疫即可同时预防高致病性禽流感和新城疫。
在中国大陆之外，打过疫苗的家禽一度受到冷遇。早期中国的免疫禽类无法进入香港和欧盟等地。“我们和香港的有关官员交流过这个问题，”唐秀英告诉记者，“现在他们同意免疫了，香港已经从全部扑杀转为免疫为主。意大利、墨西哥、印尼也都进行免疫。”
2005年7月，联合国粮农组织（FAO）的动物健康专家表示，大规模的免疫和研发新型的禽用疫苗对防治人类流感大爆发是有用的。该组织已经计划在越南和印尼开展针对鸭子的疫苗试验。
共享科研成果
进入10月，中国数省相继出现禽流感疫情。《财经》采访发现，几乎所有专家对于控制疫情都胸有成竹。
“从全国疫苗应用的情况来看，免疫非常好，疫情是可控的。”唐秀英表示，对于禽流感疫情，既不要恐慌，也不要疏忽，只要科学防范，就没有问题。
至于是否可能发生禽流感病毒感染人并造成人际传播的情况，大多数中国科学家认为仅具有潜在危险。10月27日，在厦门召开的一次学术交流会议上，郭元吉对H5N1能否在近期内引起流感大流行表示怀疑。
郭的理由是，禽流感病毒未经人体长期适应或与人流感病毒发生基因重配就能造成流感大流行，历史上未有先例，而目前尚未看到H5N1发生了这两个方面的变异；自1997年首次感染人以来已过了八年，H5N1仍未能造成流感大流行，其变异成人际传播病毒的可能性就不大；分子生物学研究结论不支持；至今仍不具有或极有限的人传人能力；流感病毒大流行株起源至今尚未探明等等。
鉴于此，郭元吉认为，“不能谈禽色变”。显然，多年来中国科学家对禽流感进行了长期研究，可谓知己知彼，成竹在胸。
但是，疫情每时每刻都在变化，病毒何时、向什么方向发生变异，尚未可知。禽流感威胁已经是一个全球性问题，世界各国科学家应该加强合作与协调，共享科研成果，包括交流病毒样本，才能使预防工作更加得力和有效。
10月24日至25日，世界卫生组织助理总干事陈冯富珍在“全球流感预防部长会议”上指出，病株对于病毒防治有重要意义，根据它可以及时跟踪病毒的演变，对疫苗和药品的开发非常关键。她对中国在禽流感防治方面对国际社会所做的贡献表示赞赏。
她说：“中国向世界卫生组织提供了病毒毒株。我希望中国能继续跟我们分享病株，也要求其他国家也跟我们分享这些样本。”
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