新型抗生素诞生阻力重重
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时间：2005年06月24日
来源：国家发改委医药工业信息中心站
伴随着细菌感染的猖獗,人类一直坚持不懈地与细菌作斗争,然而结果却不尽如人意,新型抗生素的开发速度远远跟不上细菌耐药发生的步伐。近40年来,只有一类新型抗生素药物问世,即辉瑞公司(Pfizer)的利奈唑烷(linezolid,Zyvox),它是世界批准应用的恶唑烷酮类人工合成抗生素的第一个药物,同时也是第一个进入美国市场的MRSA感染治疗药物。因此,当其获准上市的时候,在医学界甚至引起了一阵骚动。然而在利奈唑烷上市仅仅不到1年的时间里,就出现了肠球菌对万古霉素和利奈唑烷耐药的报道,迫使人类必须不得不寻找新的抗生素来替代其进行治疗。因此可以说,如今这个抗生素匮乏的医学界比任何时候更迫切需要新型抗生素。
开发步伐放缓抗生素市场告急
尽管如今市场上紧缺新型且有效的抗生素。但是,大型制药公司对新型抗生素的开发却兴趣不大。自上世纪80年代开始,每年批准上市的新型抗生素就呈逐年递减趋势,至2003年仅一个产品——Cubist公司的达托霉素Daptomycin,Cubicin上市,而2004年竟是空白。如今,一些大型制药公司都纷纷把抗感染药物的研发重点放在以治疗艾滋病(HIV)和丙型肝炎(HCV)为主的抗病毒药物上,而并不热衷开发新型抗生素。
是什么原因而造成了如今抗生素市场的门庭冷清呢?在欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)于2004年6月在瑞典首都斯德哥尔摩召开的21世纪抗生素治疗学术研讨会上,Celltech公司(如今已与UCB集团合并)首席执行官Goran Ando指出了一些造成抗生素市场当前局面的原因:
膨胀的满足感使人类轻敌:在上世纪60年代末,随着抗生素和疫苗在全球的迅速发展和推广,人类以为与感染性疾病的战争已经接近了尾声。在1988年,感染性疾病甚至被控制在了美国死亡率最高的10大疾病之外。然而,也正是从那时起,抗生素耐药问题逐渐浮出了水面,但这在当时却未能敲响警钟,引起人类足够的重视。直到1995年,感染性疾病卷土重来,一举成为死亡率最高的第三大疾病。
管理设置的樊篱使开发商望而却步:临床研究难度的增大、上市审批程序的冗长是导致抗生素开发商顾虑重重迟疑不决的主要原因,更重要的是,美国和欧盟对产品审批的要求又相对不同,这意味着开发商若想获得双方许可,必须针对不同国家的要求对每一个适应症分别进行研究开发,这对那些即使用分子诊断技术也难以确诊的特殊细菌性感染来说,无疑是困难重重。
新而有效的抗生素商业潜力利用有限:一个新的、有效的抗生素通常会被制药公司当作压轴产品重点开发,且势必申请了种种的专利保护,并会最大可能地缩短其开发时间和减少药物耐药的传播。这样一来,其他制药公司只能是望尘莫及,且产品的整个商业利益也不可避免地会减少。
由此可见,种种不利的因素导致众多制药商打消了开发新型抗生素的念头,也延缓了抗生素市场发展的步伐。但是,细菌仍在肆意横生,且具有了耐药性的菌株感染一次比一次更加来势汹汹,让人类疲于招架,大敌当前,而抗生素市场却一再疲软,面对如此危机,谁能挑起新型抗生素研究开发的大梁?
合作开发是一个机会
如今,面对新型抗生素如此巨大的市场空白和潜力,一些具备条件的大型制药公司已在摩拳擦掌,而一直被业界看好的部分小型生物公司,也在积极寻找合作伙伴,以期开发出新型有效的抗生素。
据一项针对IMS药物研发数据库(IMS LifeCycle＇s R&D Focus database,2005年1月)中100个处于临床前阶段的具有潜力的新型抗生素进行的调查研究显示,如今大型制药公司开发抗生素主要有两种方式,即开发本公司内原研的抗生素(如强生公司,加上合作开发的至少有2个品种),或者和其他小型公司联合进行开发(如瑞士诺华公司和美国Vicuron公司 英国葛兰素史克公司和美国Replidyne公司)。此外,也有直接从其他公司受让得到开发项目的,如在2005年2月,强生公司与瑞士巴塞利亚公司(Basilea)签署了一项协议,从而拥有了后者一个处于Ⅲ 期临床的头孢菌素——ceftobiprole在全球的开发、生产和销售权。
此外,制药公司也在挖掘和开发一些具有全新作用的新型抗生素,或可以针对药物耐药性细菌感染起作用的抗生素,例如,AVI 生物公司正在研究一系列用于细菌感染治疗的反义寡核苷酸Antisense Oligonucletides,ASON。
在研产品备受关注
根据IMS Health统计数据显示,2003年世界全身用抗感染药的市场容量约为530亿美元,占全部药品市场容量的11.4%,其中抗生素市场约为308亿美元(占全部药品市场容量的6.6%)。这一数值虽然相对于十年前有了显著增加(1994年全身用抗感染药市场容量仅为249亿美元,其中抗生素市场约为188亿美元),但相对于1994年抗感染药12.9%、抗生素9.7%的药品市场份额,可以说如今与十年前相比,抗生素和抗感染药在药品市场中已不似昨日辉煌。
现阶段,处于Ⅲ期临床研究及有待批准的细菌感染治疗药物仅有15个(见下表)。其中,两种新型抗生素——美国惠氏公司(Wyeth)的替加环素(Tigecycline,Tygacil)和Vicuron公司的dalbavancin已于2004年12月递交了新药上市申请。替加环素属于新一类抗生素——甘氨酰四环素Glycylcycline,如今惠氏正在为该产品获得上市批准而努力,以使其能作为一种对以下疾病患者的单一药物治疗手段:由革兰氏阴性和阳性导致的病菌、厌氧菌,由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)导致的复杂性腹腔内感染、皮肤和皮肤组织感染。美国食品和药品管理局(FDA)已于2005年1月28日给予替加环素新药申请优先评估地位。这意味着如果该产品的申请一旦获得批准,将显著优于现有的治疗手段,且将成为甘氨酰四环素类抗生素中获得批准的第一个产品。DalbavancinV-糖肽,BI397是由Vicuron公司推出的一种新型半合成糖肽(脂糖肽)类抗生素,适用于治疗MRSA、CoNS以及链球菌,包括耐青霉素的肺炎球菌等革兰阳性菌引起的严重感染。临床研究结果表明,本品有可能成为一个理想的第二代糖肽抗生素。
此外,在2004年10月于美国华盛顿召开的第44届“国际多学科抗微生物和化疗会议”(ICAAC)上,一些处于初级研发阶段的新型抗生素亦备受注目,包括:Affinium公司于2003年从葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)受让得到的一系列烯酰-ACP还原酶抑制剂(FAb1 inhibitors)、Vertex公司也开盯的一类新型抗生素——消旋酶b和拓扑异构酶IV双重抑制剂(GyrB and ParE inhibitors)、辉瑞公司(Pfizer)正在进行临床前研究的β-内酰胺酶抑制剂。
这些新产品的开发给抗生素市场带来了些许希望的曙光,但是即便如此,前途虽是光明的,道路却无限曲折。总的说来,真正着手开发新型抗生素的公司仍相对甚少,而且这些在研的产品均需经历复杂的临床研究、冗长繁琐的审批程序才能最终进入市场,而在这段漫长的过程中,生产开发厂商和监管部门实施的一些措施会对产品造成多大的影响还是未知数。
