生物通报道：作为测序的排头兵，华大基因不仅在中国序列研究领域占据首要地位，更是在全球基因组研究中占据一席之地。伴随着1999年"国际人类基因组计划 1% 项目"正式启动的华大基因研究院不仅顺利完成国际人类基因组计划1%，而且在这几年里取得了飞跃式的发展，近期又接连在权威杂志上发表研究成果。

来自纽约大学医学院，深圳华大基因研究院，中科院昆明动物研究所等处的研究人员进行了两种蚂蚁：Camponotus floridanus和Harpegnathos saltator的基因组比对，从而为研究衰老和行为的表观遗传学建立了新的实验模型。这一研究成果公布在Science杂志上。

研究人员公布了Camponotus floridanus和Harpegnathos saltator蚂蚁的序列，并进行了比对，研究人员发现不同等级的蚂蚁有着相同的基因蓝图，但它们会因为影响其基因表达的“表观遗传学”的变化而发育成为完全不同的个体。

在佛罗里达弓背蚁（ Camponotus floridanus）的群体中，只有蚁后才会产下受精卵；当该蚁后死亡时，该蚂蚁的群体也随之死亡。 该蚁群中的其它蚂蚁或是主要工蚁或是次要工蚁，它们有着不同的生理学和行为学差异。 相反，在印度跳蚁(Harpegnathos saltator) 的群体中，蚁后与工蚁的身体差别没有那么明显，而且在蚁后死亡时，某个工蚁会进而成为蚁后。

研究人员对这两种蚂蚁的基因组进行了测序，并对基因表达进行了比较，发现了可能与诸如RNA介导的信号转导和甲基化等基因调节的表观变化有关的差异。研究人员认为，这一研究除了对造成这两种蚂蚁的不同等级间存在分子差异的原因提供了线索之外，它还建立了一个研究衰老和行为的表观遗传学的新的实验模型。

除此之外，华大基因还与美国加州大学伯克利分校，丹麦哥本哈根大学等单位合作，完成了对200个人类外显子的测序，从而揭示大量低频率非同义突变的存在，这一研究成果公布在Nature Genetic杂志上。

新一代测序技术的飞速发展已经大幅度的降低了测序时间和花费，然而，对于进行大样本群体遗传学系列研究而言，外显子组测序比全基因组测序更有优势。外显子组只占人类基因组总量1%，但包含了人类基因组中蛋白质及其他功能基因产物合成的信息。外显子组测序技术通过对外显子组序列进行特定捕获测序，在保证有效获取绝大多数编码蛋白质的基因信息的同时大大降低了测序的总数据量，从而显著降低了测序费用。外显子组测序在通过大规模测序发现稀有突变和鉴定人类遗传变异性状的相关研究领域有广泛的应用前景。

这一项研究对200个丹麦人的外显子区域18,654个编码基因进行了捕获测序，每个外显子样品的平均测序深度达到12倍覆盖度。在群体中共发现了121,870个单核苷酸多态性位点（SNPs），其中包括了53,081个位于编码区的SNP位点（cSNP）。通过统计学方法对群体数据进行SNP的鉴定和等位基因频率的估算，获得了次等位基因频率（MAF）在2%以上的cSNP的频率图谱，并发现在MAF为2%-5%的低频率区域，稀有的有害非同义cSNP比同义cSNP有1.8倍的显著富集。这种富集现象在与X染色体连锁的SNPs中表现得更加明显，说明有害多态性突变多是隐性的。

这项研究第一次在如此大规模的样本量下对人类最为重要的编码区进行了全面扫描，获得的数据能够为准确评估MAF大于2%的cSNP提供可靠依据，进而能够用这些数据研究这个群体的等位基因频率谱以及各种遗传模式。研究结果显示编码区包含的低频有害突变比例比预期大很多。但大多突变是隐性突变，这可以部分解释尽管在强大的选择压力下，这些突变也会进行分离。

最近有观点认为，关联分析研究仅发现了小部分与常见多基因控制的性状相关联的遗传变异。该研究的结果也支持以上观点，并说明影响适应性的大多数遗传性变异可能是由低频突变引起的，而与重测序研究相比，在基于芯片的基因分型研究中低频突变的因素往往被忽略了。该研究成果证明新一代高通量测序技术是群体遗传学研究一个非常有效的途径。对编码区和非编码区的整体分析以及对不同人群样本的深入研究，将有助于构建人类基因组变异的完整图谱，并且也可用于解释人类基因组的遗传漂移、突变、重组和选择等。

（生物通：万纹）

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