生物通报道：来自中科院上海药物研究所的研究人员设计并合成了一系列结构新颖的稠环类氨基硫脲衍生物，并对该系列化合物的抗肿瘤活性和作用机制进行了深入研究。这一项目得到了国家自然科学基金委及863项目的资助，研究成果发表于最新一期的美国《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上。

这项研究由中科院上海药物研究所柳红研究员与蒙凌华研究员合作完成，这两位女研究员分别从事药物化学基础和应用基础的研究工作，研究领域涉及药物化学、有机合成和计算机辅助药物设计等学科，以及靶向PI3K-mTOR通路抑制剂的研究和开发以及相关信号通路方面的研究。

缩氨基硫脲类化合物因其具有广泛的生物活性，如抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗肿瘤活性而引起医药工作者的重视，在这篇文章中，研究人员设计并合成了一系列结构新颖的稠环类氨基硫脲衍生物，并对该系列化合物的抗肿瘤活性和作用机制进行了深入研究。多个化合物能够显著抑制HL-60、SGC-7901、Hela和HT-29人肿瘤细胞的增殖，其中化合物TSC24活性最强。TSC24对22种不同细胞株增殖抑制的IC50值处于2 nM到830 nM之间，其中对Rh30细胞增殖抑制的IC50值为2 nM。此外，TSC24对人癌裸小鼠移植瘤的生长也表现出显著的抑制活性。

据报道，缩氨基硫脲类化合物具有铁螯合作用，从而阻断含铁的核苷酸还原酶，使DNA合成受阻。研究表明化合物TSC24具有明显的铁螯合作用，但增加铁离子仅能部分抵消TSC24的药效，因此推测其还具有其他抗肿瘤机理。通过COMPARE分析提示DNA拓扑异构酶II（TopoII）可能是缩氨基硫脲类化合物作用靶点。进一步的研究发现TSC24是一个Topo IIα催化抑制剂，并能够抑制Topo II毒剂VP16诱导的DNA双螺旋断裂。 TSA24通过与 ATP竞争性地结合与人Tope IIα ATP酶域结合，抑制TopoII催化的ATP水解，从而阻断Topo II催化循环。此项研究结果对开发新一代硫脲类抗肿瘤化合物和Topo II抑制剂有一定借鉴和指导意义。

全球范围内每年受癌症影响的人数超过1000万。是工业化国家第二大常见的死亡因素，受到政府、非赢利组织和制药公司的关注。癌症包括一系列的家族成员，每种类型的癌症都有其独特的临床表现。医生常将癌症依据阶段分类，分为原位癌和转移癌。治疗方式取决于疾病的阶段。此外，癌细胞可以复发病导致宿主死亡。因此治愈癌症需要将所有的癌细胞都移除或杀死。现在常用的四种治疗方法是化学治疗、手术、对症治疗和放射疗法。化疗和放疗结合的复合疗法也很常见。

癌症治疗的目的是疾病得到痊愈、控制或缓解。决定治疗方法的因素有癌症细胞的类型、癌细胞所处的位置、大小和范围。患者的生理和心理状态也决定了采取何种类型的治疗方式。

癌症治疗市场已经成长为数百亿美元的规模并且全球范围内挽救了无数的生命。癌症无法被治愈因此只能尽力帮助病人克服其带来的破坏效应。一些治疗手段本身带来的不适和痛苦比癌症本身还大，但是至少可以帮助延长生命、减缓癌症的扩散，甚至使癌组织缩小。因此抗肿瘤药物是现在，未来都倍受瞩目的研究领域，希望未来能有更多新型抗肿瘤药物的面世。

（生物通：万纹）

原文摘要：

A Series of α-Heterocyclic Carboxaldehyde Thiosemicarbazones Inhibit Topoisomerase IIα Catalytic Activity

A series of novel thiosemicarbazone derivatives bearing condensed heterocyclic carboxaldehyde moieties were designed and synthesized. Among them, TSC24 exhibited broad antiproliferative activity in a panel of human tumor cells and suppressed tumor growth in mice. The mechanism research revealed that TSC24 was not only an iron chelator but also a topoisomerase IIα catalytic inhibitor. Its inhibition on topoisomerase IIα was due to direct interaction with the ATPase domain of topoisomerase IIα which led to the block of ATP hydrolysis. Molecular docking predicted that TSC24 might bind at the ATP binding site, which was confirmed by the competitive inhibition assay. These results about the mechanisms involved in the anticancer activities of thiosemicarbazones will aid in the rational design of novel topoisomerase II-targeted drugs and will provide insights into the discovery and development of novel cancer therapeutics based on the dual activity to chelate iron and to inhibit the catalytic activity of topoisomerase IIα.

作者简介：

柳红，女，山西太原人。1999年毕业于中国药科大学获理学博士学位。1999年至2001年期间在中国科学院上海药物研究所从事博士后研究，后留所工作。分别于2002年、2005年在美国The University of Texas Medical Branch at Galveston进行访问学习和研究工作。现任中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师。主要从事药物化学基础和应用基础的研究工作，研究领域涉及药物化学、有机合成和计算机辅助药物设计等学科。作为课题负责人先后承担了国家高技术“863”计划、国家自然科学基金、上海市科委等基金项目。近年来，围绕新结构类型先导化合物的合成，开展新的有机合成方法学研究，在Chemistry & Biology、Journal of Biological Chemistry、Journal of Medicinal Chemistry、Organic Letters、 Journal of Organic Chemistry、Journal of Combinatorial Chemistry、Biophysical Journal、Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics、Current Medicinal Chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry、Tetrahedron Letters和Drug Metabolism and Disposition等杂志上发表国内外论文百余篇。参加5本专著的编写，申请专利30项，获得专利证书5项。

蒙凌华，女，现任中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师。1996年6月毕业于华东师范大学生物系，同年进入中国科学院上海药物研究所攻读研究生，于2001年7月获得理学博士学位。2001年7月至2006年3月在美国国立卫生研究院国立癌症研究所分子药理研究实验室从事博士后研究。于2006年加入上海药物研究所历任副研究员，研究员。

研究方向：

主要从事靶向PI3K-mTOR通路抑制剂的研究和开发以及相关信号通路研究。

主要成果及获奖情况：

1.国家自然科学奖二等奖（2009年建议授奖，排名第二）

2.2008年中国药理学会施维雅青年药理学工作者奖

3.2008年上海市科教党委系统第二届青年科技创新人才奖

4.2007年上海市自然科学奖一等奖（排名第三）

5.2005年上海首届药学科技奖一等奖（排名第三）

6.2005年AACR-Scholar-in-TrainingAward

7.2004年AACR-Scholar-in-TrainingAward

 

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