浙江大学生科院发表Science文章

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浙江大学生科院发表Science文章

【字体：大中小】 时间：2010年08月03日 来源：生物通

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　　来自浙江大学生命科学研究院，美国M.D.安德森癌症中心的研究人员发表了题为“FAN1 Acts with FANCI-FNACD2 to Promote DNA Interstrand Cross-Link Repair”的文章，在DNA损伤修复领域获得了重大发现。这一研究成果公布在Science杂志上。

生物通报道：来自浙江大学生命科学研究院，美国M.D.安德森癌症中心的研究人员发表了题为“FAN1 Acts with FANCI-FNACD2 to Promote DNA Interstrand Cross-Link Repair”的文章，在DNA损伤修复领域获得了重大发现。这一研究成果公布在Science杂志上。

领导这一研究的是浙江大学生命科学研究院的黄俊教授和美国M.D.安德森癌症中心陈俊杰教授，前者早年毕业于南开大学生命科学学院，今年任浙江大学生命科学研究院教授，主要研究癌症发生的分子机制，希望深入研究这些信号通路不仅能够促进了解肿瘤的发生机制，而且对于进一步的药物治疗都具有重要的意义。

DNA交联损伤的检测和修复主要由一组FA (Fanconi anemia)蛋白来完成。FA蛋白得名于一种罕有的常染色体遗传病：范可尼贫血症，在范可尼贫血症的病人中FA蛋白以各种突变体形式存在，因而导致DNA交联损伤无法得到修复。患有范可尼贫血症的病人会在年幼时发病，出现严重的再生障碍性贫血症状，癌症，以及多发性先天畸形。FA蛋白包括分别由FANC-A，B，C，E，F，G，L和M组成的FA核心复合体以及FANCI和FANCD2组成的ID复合体。在DNA交联损伤产生后，FA核心复合体被上游的蛋白激酶ATR所激活，从而单泛素化底物FANCI和FANCD2。一直以来，科学家们认为修饰后的ID复合物可能通过招募特定的关键蛋白，完成对交联处DNA的识别和核苷酸的切除，从而得到适合重组修复的DNA底物。然而，对这一重要的DNA损伤修复信号通路的研究却因为这一关键蛋白的缺失而停滞不前。

在这篇文章中，研究人员发现了这一被DNA损伤修复领域研究者们期待已久的关键蛋白的功能和机制。研究结果表明，被命名为 FAN1（Fanconi anemia-associated nuclease 1）的蛋白同时具有泛素结合活性的锌指结构域以及核酸酶内切酶结构域，通过与泛素分子的直接相互作用，FAN1被活化的ID复合体招募到DNA交联损伤位点，并通过其内切核酸酶的活性对损伤位点进行剪切，从而得到适合重组修复的DNA底物。用SiRNA对FAN1的表达进行阻断后，细胞表现出对引起DNA双链间交联的药物如MMC极度敏感, 这一现象与范可尼贫血症病人体内的FA蛋白突变细胞完全一致，进一步证明了FAN1在FA信号通路中关键作用。这一研究成果填补了DNA交联损伤修复通路遗留的一个最大空缺，并为范可尼贫血病人的诊断和治疗提供了一个新的分子靶标。

除此之外，生物学顶级刊物《Cell》以及《Molecular Cell》上三篇研究论文也分别独立报道了这一FA通路中的关键因子FAN1。与黄俊教授科研团队的《Science》论文一起，这些研究论文分别从不同的侧面阐述了FAN1的重要功能及作用机制，其重要性已经得到了相关领域研究人员的广泛关注。7月30日的《Molecular Cell》就专门拟文对这一重要研究成果进行了评述。

（生物通：万纹）

原文摘要：

FAN1 Acts with FANCI-FANCD2 to Promote DNA Interstrand Cross-Link Repair

Fanconi anemia (FA) is caused by mutations in 13 Fanc genes and renders cells hypersensitive to DNA interstrand cross-linking (ICL) agents. A central event in the FA pathway is monoubiquitylation of the FANCI-FANCD2 (ID) protein complex. Here, we characterize a previously unrecognized nuclease, Fanconi anemia–associated nuclease 1 (FAN1), that promotes ICL repair in a manner strictly dependent on its ability to accumulate at or near sites of DNA damage and that relies on monoubiquitylation of the ID complex. Thus, the monoubiquitylated ID complex recruits the downstream repair protein FAN1 and facilitates the repair of DNA interstrand cross-links.

作者简介：

黄俊博士

浙江大学生命科学研究院教授，研究员，博士生导师
电话：
传真：
Email：huangjuntc@hotmail.com (个人)

教育和工作背景

1997.9-2001.7：南开大学生命科学学院微生物学学士
2001.9-2006.7：北京大学生命科学学院细胞生物学博士
2006.10-2009.6：美国耶鲁大学 (Yale University) 医学院博士后
2009.7-2009.12：美国安德尔森癌症研究中心 (MD Anderson Cancer Center) 博士后
2010.1-至今：浙江大学生命科学研究院教授，研究员，博士生导师

学术奖项与活动

2005：教育部提名国家自然科学一等奖 (第六完成人)
2006：第八届谈家桢基金九源奖学金一等奖

研究方向

本实验室主要研究癌症发生的分子机制。
维持基因组的稳定对于细胞存活并抑制肿瘤的发生起着重要作用。为此，细胞建立了整套的分子信号传导通路如DNA Checkpoint和DNA Repair并通过它们之间的相互协调来保持基因组的稳定。然而，DNA损伤的检验点(DNA checkpoint) 如何同DNA修复(DNA repair)，特别是同源重组 (Homologous Recombination)修复之间进行协调还不清楚。
因此，深入研究这些信号通路不仅能够促进我们了解肿瘤的发生机制，而且对于进一步的药物治疗都具有重要的意义。