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清华大学连发Nature子刊，JBC等三篇文章
【字体： 大 中 小 】 时间：2010年09月25日 来源：生物通
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近年来清华大学生命科学学院发展迅猛，最近的生命学科国际评估中，专家认为清华大学结构生物学学科已达到世界一流水平，且发展潜力大，其在师资队伍建设方面所采取的先期引进世界一流水平的学科带头人，再由其组织招募优秀的年轻学者充实队伍，是一种成功的模式。
生物通报道：近年来清华大学生命科学学院发展迅猛，最近的生命学科国际评估中，专家认为清华大学结构生物学学科已达到世界一流水平，且发展潜力大，其在师资队伍建设方面所采取的先期引进世界一流水平的学科带头人，再由其组织招募优秀的年轻学者充实队伍，是一种成功的模式。
近期清华大学生命科学学科又接连获得的重要研究成果，分别在Nature Immunology，JBC等杂志上公布。
来自清华大学生命科学学院的研究人员报道了白细胞介素1 beta（interleukin 1beta，IL-1beta）与其受体IL-1RII和IL-1RAcP所组成的三元复合物的晶体结构，并揭示白细胞介素1结合并激活其受体的结构机理。这一研究成果公布在Nature Immunology杂志上。
IL-1beta是一个重要的促炎细胞因子, 它先与其靶细胞上受体IL-1RI (interleukin-1 receptor type I)结合，然后与辅助受体IL-1RAcP (interleukin-1 receptor accessory protein)作用形成IL-1beta/IL-1RI/IL-1RAcP三元复合物，激活靶细胞内的NF-B和MAPKs信号通路，从而诱导一系列炎症相关分子的表达。人体内IL-1beta的作用受到紧密的调控，其中在胞外和细胞膜上的调控作用由IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）和诱饵受体IL-1RII (interleukin-1 receptor type II)所承担。IL-1Ra能与IL-1RI结合，但不能与IL-1RAcP作用；IL-1RII能与IL-1RI竞争IL-1beta的结合，同时还能够结合IL-1RAcP形成一个抑制性的IL-1beta/IL-1RII/IL-1RAcP三元复合物，这两个调控分子对IL-1beta的生物活性起着重要的负调控作用。很长一段时间以来，IL-1beta/IL-1RI是如何结合IL-1RAcP并激活受体复合物是IL-1研究领域一个亟待解决的基本问题，同时IL-1Ra发挥拮抗作用的结构基础也不是十分明了。
最新的这篇题为“Structural insights into the assembly and activation of IL-1beta with its receptors”的文章报道了白细胞介素1 beta（interleukin 1beta，IL-1beta）与其受体IL-1RII和IL-1RAcP所组成的三元复合物的晶体结构，结合生化分析，该结构揭示了白细胞介素1beta结合并激活其受体的结构机理。
利用在上海光源生物大分子晶体学线站（BL17U）上所收集到的衍射数据，课题组解析了IL-1beta，IL-1RII和IL-1RAcP所组成的抑制性三元复合物的3.3埃晶体结构。该研究结果首次描述了IL-1RAcP的三维空间结构，以及IL-1RAcP是如何与IL-1beta/IL-1RII相互作用的。利用以结构为基础的定点突变和生化分析，王新泉课题组证明了IL-1beta/IL-1RI和IL-1beta/IL-1RII与IL-1RAcP的结合方式非常相似，从而揭示了IL-1beta结合并激活受体的结构机理。该研究结果还揭示了IL-1Ra发挥拮抗作用的结构基础。
另外清华大学颜宁教授系统阐述了ABA分子功能类似物Pyrabactin选择性作用于脱落酸受体的分子机制，为设计发展可施用于农业的ABA替代小分子提供了分子基础，这两篇文章分别发表在6月16日和7月15日的Journal of Biological Chemistry杂志上。
脱落酸（Abscisic acid, ABA）是植物中最为重要的激素之一，它与植物生长发育和抗逆抗旱等生理过程都有极为密切的关系。2009年4月，美国和欧洲的两个研究组独立发现了一类被命名为PYR1/PYL/RCAR的蛋白可能为ABA受体。同年秋，颜宁教授的研究组和美国、日本、欧洲的其他四个研究组分别利用结构生物学和生物化学方法独立证实了这类蛋白就是ABA受体，并且揭示了其作用分子机制。ABA受体的发现与结构生物学鉴定被Science杂志评为2009年度十大突破之一。
由于ABA在保护植物对抗逆境中的重要作用，ABA在农业中应该有重要的应用价值。然而，由于ABA的不稳定性以及合成ABA的高昂成本，需要开发ABA的功能类似分子以实现农业应用的可能。Pyrabactin是被报道的对PYL蛋白有选择性的ABA类似物，但是pyrabacin的化学结构与ABA十分不同，其工作机制以及对PYL的选择机理都不清楚。
颜宁教授的研究组在以前工作的基础上又对小分子Pyrabactin对PYL蛋白的作用机制进行了详细研究。在第一篇JBC论文中，研究小组解析了 Pyrabactin与受体PYL1的复合物结构，通过与之前解析的ABA结合状态下PYL1复合物结构比较和生化实验，总结出设计ABA类似物时重要功能基团的组织规律，这为设计ABA功能类似化学小分子并应用于农业生产提供了指导作用。在第二篇论文中，研究小组揭示了Pyrabactin分子选择性作用PYLs蛋白家族中几个蛋白的分子机制，他们得到Pyrabactin与受体PYL2的复合物结构，他们发现，非常令人惊讶的是仅仅由于一个氨基酸的变化（VAL to ILE）引起了PYL蛋白对Pyrabactin产生了不同的结合方式，从而决定了pyrabactin的选择性。这项研究显示了植物中PYL介导的 ABA受体通路调控的复杂性。
（生物通：万纹）
原文摘要：
Structural insights into the assembly and activation of IL-1beta with its receptors
Interleukin 1β (IL-1β) is a key orchestrator of inflammation and host defense that exerts its effects through IL-1 receptor type I (IL-1RI) and IL-1 receptor accessory protein (IL-1RAcP). How IL-1RAcP is recruited by IL-1β–IL-1RI to form the signaling-competent complex remains elusive. Here we present the crystal structure of IL-1β bound to IL-1 receptor type II (IL-1RII) and IL-1RAcP. IL-1β–IL-1RII generated a composite binding surface to recruit IL-1RAcP. Biochemical analysis demonstrated that IL-1β–IL-1RI and IL-1β–IL-1RII interacted similarly with IL-1RAcP. It also showed the importance of two loops of IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) in determining its antagonism. Our results provide a structural basis for assembly and activation of the IL-1 receptor and offer a general cytokine-receptor architecture that governs the IL-1 family of cytokines.
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