生物通报道：来自中国科学院上海药物研究所糖生物学及糖化学实验室，浙江大学等处的研究人员从中药天麻中提取、纯化修饰得到多糖化合物WSS25，发现该多糖化合物通过靶向骨形成蛋白BMP2及其受体，阻断BMP/SMAD/ID1信号通路对抗血管生成进而在体内发挥肝癌细胞瘤生长的抑制作用。这一研究成果公布在《Journal of Biological Chemistry》杂志上。

领导这一研究的是糖生物学及糖化学实验室丁侃研究员，其自中国科学院上海药物研究所获得博士学位后，赴美学习，曾在瑞典隆德大学 (Lund University) ，美国加州大学欧文分校等处进行博士后研究，2005年“****”形式引进回国，主要从事肿瘤中细胞膜蛋白聚糖结构与功能机制研究。

癌症是危害人类健康的主要因素之一。其中肝细胞癌（HCC）死亡率在第二位，每年约有60万患者死于肝癌，而且发病率仍在飙升。以抑制肿瘤血管生成而间接抑制肿瘤生长不失为一种优选方法，但是由于机体对抗血管生成抑制剂的耐药性，寻找高效、低毒的抗血管抑制剂是癌症治疗的热点之一。

研究人员对多糖的抗肿瘤作用机制进行了研究。他们从中药天麻中提取、纯化修饰得到多糖化合物WSS25，发现该多糖化合物通过靶向骨形成蛋白BMP2及其受体，阻断BMP/SMAD/ID1信号通路对抗血管生成进而在体内发挥肝癌细胞瘤生长的抑制作用。

在肝癌细胞中高表达的I型脱氧核糖核酸结合抑制蛋白（Id1）促进血管生成而被认定为很好的抗肿瘤血管生成新靶点。硫酸肝素蛋白聚糖（HS）通过阻止硫酸肝素-蛋白反应从而抑制血管生成。HS模拟物WSS25抑制血管生成，同时完全阻断了Id1的表达，也阻断了BMP/Smad/Id1信号通路的表达。石英微天平分析表明WSS25与BMP2及其受体强烈结合。从而有效抑制肝癌细胞在裸鼠身上移植瘤的生长。因此，WSS25是具有良好开发前景的血管生成抑制剂，机制的研究也为靶向性多糖癌症治疗新药研究奠定了基础。

（生物通：万纹）

原文摘要：

WSS25 inhibits growth of xenografted hepatocellular cancer cells in nude mice by disrupting angiogenesis via blocking BMP/SMAD/ID1 signaling

The highly expressed Id1 (inhibitor of DNA binding/differentiation) protein promotes angiogenesis in HCC and is a well-established target for anti-angiogenesis therapeutic strategies. Heparan sulphate (HS) mimetics such as PI-88 can abrogate HS-protein interactions to inhibit angiogenesis. Id1 is the direct downstream effector of BMPs (Bone morphogenetic proteins), which are angiogenic and HS binding proteins. Thus, targeting BMPs by HS mimetics may inhibit angiogenesis via attenuating Id1 expression. We report here that a HS mimetic WSS25 potently inhibited the tube formation of HMEC-1 cells on Matrigel and their migration. Meanwhile, WSS25 (25 µg/mL) nearly completely blocked Id1 expression in the HMEC-1 cells as demonstrated by oligo-angiogenesis microarray analysis and further confirmed by RT-PCR and Western blotting. The BMP/Smad/Id1 signaling was also blocked by WSS25 treatment in the HMEC-1 cells. Importantly, Id1 knock-down in HMEC-1 cells caused the disruption of their tube formation on Matrigel. By employing quartz crystal microbalance (QCM) analysis, we found that WSS25 strongly bound to BMP2. Moreover, WSS25 impaired BMP2 induced tube formation of HMEC-1 cells on Matrigel and angiogenesis in Matrigel transplanted into C57BL6 mice. Furthermore, WSS25 (100 mg/kg) abrogated the growth of HCC cells xenografted in male nude mice. Immunohistochemical analysis showed that both the expression of Id1 and the endothelial cell marker CD31 were lower in the WSS25 treated tumor tissue than in the control. Therefore, WSS25 is a potential drug candidate for HCC therapy as a tumor angiogenesis inhibitor.

作者简介：

丁侃

简历：
1996 年 7 月在中国药科大学获生药学专业硕士学位， 1999 年 8 月在中国科学院上海药物研究所获有机化学博士学位。 1999 年 9 月至 2005 年 11 月年分别在瑞典隆德大学 (Lund University) ，美国加州大学、欧文分校 (University of California, Irvine) ，美国哈佛大学医学院、麻省总院 (Harvard Medical School/MGH, Harvard University) 进行博士后训练， 2005 年 12月，被中国科学院以“****”形式引进回国，始任中国科学院上海药物研究所研究员，博士生导师。现任美国功能性糖组学国际科学研究计划参与研究员，国家食品药品监督管理局药品审评中心评审专家，中国生物化学与分子生物学会糖复合物专业委员会常委委员，国际期刊“Open Glycoscience”编委。现主要从事肿瘤中细胞膜蛋白聚糖结构与功能机制研究，多糖和寡糖的生物活性，构效关系，和作用机制研究，并在此基础上从事基于糖的药物新靶标和新药发现研究。


研究方向：
现主要从事肿瘤中细胞膜蛋白聚糖结构与功能及其microRNAs调控机制研究，同时研究中草药中多糖和寡糖的结构，生物活性，构效关系和作用机制，并在此基础上从事基于糖的药物新靶标和新药发现研究。目前主要研究方向横跨生物和化学学科，涉及领域包括细胞生物学、免疫学、肿瘤生物学、天然产物化学和中药学。

专家类别：
研究员；****

职务：
中科院上海药物所研究员、博士生导师、研究组长

科研成果：
建立了糖类药物研发平台（上海市科委资助，服务网页为：http://www.glycotech.cn），已为国内外大学，科研院所和企业服务提供多糖，寡糖分离纯化，结构鉴定，纯度分析，工艺改造，质量控制，功能机制研究等多项服务。
建立了两个新药筛选平台：一个是靶向转录因子Id1的抗肿瘤药物筛选平台，一个是抗炎药物和免疫系统药物筛选平台。
从300百多种中草药中提取、纯化700余种多糖组分及化合物，鉴定了部分结构。
发现25个NF-kappaB抑制剂，70个 NF-kappaB激活剂，22个抗癌生物活性化合物。其中5个可以成为候选药。
申请4项专利（一项国际专利），获准一项专利，研究成果主要发表在Journal of Cell Biology，Journal of Biological Chemistry，Cancer Letters, Carbohydrate Research, Carbohydrate Polymers，Journal of Natural Products等期刊上，共33篇。


承担科研项目情况：
重大新药创制科技重大专项，转录因子ID1抑制剂抗肿瘤（肝癌）候选新药研究；
国家高科技研究发展计划"863"，肿瘤生长相关的多糖结构和构象分析及其技术；
国家自然科学基金，蛋白聚糖glypican-1和syndecan-1糖链的降解和肿瘤生长，侵袭和转移关系的机制及其应用研究 30670470；蛋白聚糖糖链代谢硫酸酯酶在肿瘤中作用及其microRNA等调控机制以及它们在新药研发中的应用研究；
中国科学院“****”择优资助项目，蛋白聚糖在肿瘤中的功能机制研究；
上海市科委浦江人才基金，基于蛋白聚糖糖链降解相关的抗肿瘤药物新靶标分子的发现，确证及其应用研究 ；
上海市科委平台建设,糖类药物分离纯化，结构鉴定，质量控制和作用机制服务技术平台。


社会任职：


获奖及荣誉：
2000年中国科学院自然科学二等奖
2000上海市科学技术进步三等奖
 

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