生物通报道：2007年自然出版集团宣布《Nature》出版集团的新出版物、名为Nature China的网站（www.naturechina.com.cn）正式启动。这一网站致力于聚焦中国大陆地区和香港的优秀科学成果，每周都会针对最新发表的论文，在此网站撰写摘要和评述。本期的推荐研究文章包括：

Yang, D. et al. Activation of TRPV1 by dietary capsaicin improves endothelium-dependent vasorelaxation and prevents hypertension. Cell Metabolism 12, 130–141 (2010).

辣椒的主要成分辣椒素，不仅可以抑制脂肪合成及预防肥胖，还可以改善血管功能及降低血压。之前的研究曾得出了一个模糊地结论，即辣椒和血压之间存在着某种联系。但是由于得出结论的时间过于仓促，所以只是一个不确定结论。

在最新的这项研究中，研究人员发现长期摄取辣椒素之后，有高血压患病倾向的小鼠血压就会随之降低，这首次揭示了干预辣椒素受体对血压的有益作用。

这一研究团队自2003年起系统深入研究了辣椒素对心血管代谢的影响及其机制。2007年，他们首先揭示了长期辣椒素干预可作用于脂肪组织的辣椒素受体（TRPV1)，并能够抑制脂肪合成和预防肥胖的机理。在此基础上，他们进一步研究发现，长期膳食辣椒素干预能显著增强内皮依赖性的血管舒张反应。为明确膳食辣椒素有无降压作用，他们用遗传性的自发性高血压大鼠进行实验。结果显示，长期的辣椒素饮食干预，能明显降低血压，血管的蛋白激酶A和一氧化氮合酶磷酸化水平显著升高，同时伴有血浆一氧化氮代谢物浓度增加。

研究人员认为，当前必须通过分析进食辣椒粉与血压之间的流行病学联系，对这项基于老鼠的研究加以确认。一条重要的线索来自于中国：在中国东北地区，高血压的流行程度超过20%，而在西南，比如说四川，一个普遍食辣的地方，该数值只在10%到14%之间。

并不是只有吃辛辣食物才能获得辣椒的营养素，因为甜椒里也含有类似的成分。比如有一种温和的日本辣椒，就含有一种叫做capsinoid的与辣椒素十分相似的成分。

这一研究首次揭示了干预辣椒素受体对血压的有益作用，不仅能为今后开发新的降压药物提供启示，也为指导民众健康膳食及心血管代谢病的人群防治提供了理论依据。

Cui, J. et al. Glutamine deamidation and dysfunction of ubiquitin/NEDD8 induced by a bacterial effector family. Science doi:10.1126/science.1193844 (2010).

通过三型分泌系统分泌效应分子进入真核细胞内，进而阻断或调节宿主关键信号转导通路是许多病原菌普遍采用的致病机制。寻找效应分子在宿主细胞中的靶蛋白并阐明其作用于靶蛋白及相关信号通路的生物化学机理对我们了解病原菌致病机理和建立有效防治手段有着重要的意义。同时，这也可能促进我们对真核细胞本身信号转导机制的进一步理解。

来自类鼻疽杆菌(Burkholderia pseudomallei)的CHBP和来自致病性大肠杆菌（Enteropathogenic E. coli）的Cif是一类具有木瓜蛋白酶催化结构域的三型分泌效应蛋白，这类效应分子具有阻断宿主细胞周期的活性。

在这项研究中，邵峰小组首先发现CHBP具有很强的抑制真核细胞的泛素链形成（ubiquitination）的活性，这种活性依赖于CHBP的类木瓜蛋白酶的催化活性。一系列的生化实验分析揭示了泛素（ubiquitin）蛋白第40位的谷氨酰胺（Gln-40）在CHBP的作用后发生了脱氨反应，变成了谷氨酸。因此，CHBP性质上是一个泛素脱氨酶（deamidase）。利用分子生物学的方法直接将泛素的Gln-40突变为谷氨酸后，不管是在体外还是在细胞内，这样的突变泛素分子都丧失了形成泛素链的活性。在进一步检测了CHBP是否也作用其他泛素类蛋白时，邵峰小组发现CHBP能够，也只能够对一个叫做NEDD8的泛素类蛋白起同样的脱氨修饰作用，并且活性要更强一些。在Burkholderia的感染宿主细胞的实验中，他们也验证了通过三型分泌系统分泌的CHBP能够导致宿主细胞中几乎所有的NEDD8和大约一半的泛素分子发生脱氨化修饰。

有趣的是，当用带有Cif的致病性大肠杆菌感染宿主细胞时，他们发现NEDD8被完全修饰，而泛素却一点都没有。这与体外观察到的Cif对NEDD8有很强的偏好性是一致的。在感染的细胞中，只有受Cullin泛素连接酶复合物调控降解的底物蛋白的泛素化和降解受到了明显的抑制作用。NEDD8的功能是和Cullin蛋白发生类似于单泛素化的共价修饰（这个修饰作用也被叫做neddylation）。已知NEDD8修饰可以大大增强Cullin泛素连接酶复合物的活性，但令人吃惊的是，当Cullin分子被经过脱氨的NEDD8修饰后，其泛素连接酶活性不仅没有被上调，反而却受到了极大的抑制。这个结果完美地解释了体内观察到的Cullin底物泛素化和降解受到特异性抑制的现象。更进一步，在真核细胞中直接异位表达脱氨化的NEDD8能够模拟致病性大肠杆菌的感染作用，这些作用包括Cullin底物的特异性积累，细胞周期运转受到抑制，以及细胞出现很强的应力纤维。事实上，应力纤维的出现正是由于邵峰实验室此前的研究中发现的CUL3/BACURD泛素连接酶复合物（Chen et al., Molecular Cell, 2009）在NEDD8被脱氨后，其泛素化和降解RhoA的功能受到了抑制。

这项研究揭示了一种全新的、通过分泌效应蛋白直接修饰宿主中泛素和泛素类蛋白（NEDD8）从而阻断宿主泛素化通路的病原菌致病机制。更为重要的是，这种对泛素和NEDD8的特异性脱氨修饰也为我们研究蛋白质泛素化的机制（为何Gln-40脱氨化的泛素不能在泛素连接酶催化下成泛素链）以及NEDD8是如何活化Cullin泛素连接酶的生物化学机制研究提供了一个新的、独特的研究途径和思路。这项研究也有力地说明对病原菌效应蛋白的研究可以为我们了解真核本身的细胞生物化学机制提供独特的角度，有着重要的意义。

Ye, S., Li, Y. & Jiang, Y. Novel insights into K+ selectivity from high-resolution structures of an open K+ channel pore. Nature Struct. Mol. Biol. doi:10.1038/nsmb.1865 (2010).

钠、钾离子带相同电荷，同属一族，性质相似，仅在离子直径上有区别。然而钾离子通道能够选择性地通透钾离子，而不通透直径比钾离子更小的钠离子。是什么机制使得钾离子通道能够选择性通透钾离子呢？ 2003年诺贝尔化学奖获得者MacKinnon通过对钾离子通道KcsA的研究发现，当钠离子浓度升高而钾离子浓度降低到3mM以下时，KcsA通道的离子筛结构塌陷为不通透构象，因此MacKinnon认为是离子筛结构的构象变化使得钾离子通道选择性地通透钾离子。然而许多离子通道专家基于他们的实验现象并不完全认同此机制。

这项研究报道了钾离子通道选择性通透钾离子的一种新机制。研究人员在研究MthK通道时发现：MthK通道在极端条件下（钾离子完全不存在）是可以通透钠离子的，在此基础上加入微量（1mM）的钾离子则阻断钠电流，MthK这个性质和KcsA通道完全不同，反而和前述的其他离子通道专家所观察到的实验现象类似，这个现象在离子通道领域叫anomalous mole-fraction effect。为了深入理解MthK的离子选择性质，研究人员通过结晶MthK通道。在得到初始低分辨率晶体生长条件之后，结合两个定点突变将晶体的衍射能力推进到1.45埃，得到了目前世界上最高分辨率的钾离子通道晶体结构。

在此基础上，研究人员还通过分析MthK钾离子通道选择性离子筛在三种不同条件下的结构发现在完全没有钾离子存在的条件下，MthK通道的离子筛仍然维持通透构象，和功能实验发现的MthK通道在极端条件下可以通透钠离子现象相符。这个极高的原子分辨率还使得我们可以通过分析钾离子的反常散射看到在高钾离子浓度条件下，钾离子在离子筛四个结合位点均衡分布；在低钾离子浓度条件下，钾离子在离子筛内倾向结合1，3位点，和功能实验发现的微量钾离子阻断钠电流现象相符。这些结构分析和功能实验为离子通道领域中几十年前就发现但一直没有清晰机制的一个生物物理现象- anomalous mole-fraction effect提供了一个有强有力实验依据的解释。

（生物通：万纹）

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》