“****”女博士新文章解析代谢机制

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“****”女博士新文章解析代谢机制

【字体：大中小】 时间：2010年09月28日 来源：生物通

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　　来自中科院上海生科院营养所的研究人员发现重要的免疫受体：Toll样受体4（Toll-like receptor 4）在代谢中发挥重要作用，这了解生物体如何有效的适应饥饿压力增添了新的内容。这一研究成果公布在国际期刊《Diabetes》上。

生物通报道：来自中科院上海生科院营养所的研究人员发现重要的免疫受体：Toll样受体4（Toll-like receptor 4）在代谢中发挥重要作用，这了解生物体如何有效的适应饥饿压力增添了新的内容。这一研究成果公布在国际期刊《Diabetes》上。

领导这一研究的是营养所乐颖影研究员和秦莹研究员，前者主要研究方向是近年新发现的内分泌因子的生理功能、作用机制及病理生理学意义，曾于2001年获美国国立卫生研究院博士后研究优秀奖。参与这一研究的还包括博士研究生庞珊珊等。

在饥饿条件下，哺乳动物体内发生一系列适应性代谢应答以维持机体内环境稳态，但其中的分子机制尚不完全清楚。Toll-like receptor 4（TLR4）是免疫系统中的一个重要分子，最近的研究表明TLR4介导的炎症反应在肥胖及糖尿病发生中起重要作用，然而，尚不清楚TLR4是否参与生理性代谢反应。

在这篇文章中，研究人员通过观察TLR4基因敲除对饥饿条件下代谢反应的影响，发现TLR4基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，饥饿时产生了严重的低血糖、血液和骨骼肌脂类水平升高。进一步的研究显示TLR4通过调控骨骼肌中丙酮酸脱氢酶复合体的活性来控制糖的不可逆氧化，进而控制血糖；同时，TLR4通过控制骨骼肌中的脂肪合成来调控骨骼肌及血液中的脂类水平。

进一步分析还发现TLR4依赖的骨骼肌中的糖脂代谢是相互关联的，TLR4通过抑制骨骼肌中糖向脂的转化来有效的控制饥饿状态下机体的糖脂水平。该研究揭示TLR4在饥饿时糖脂代谢调控中发挥重要作用，为了解生物体如何有效的适应饥饿压力增添了新的内容。

本月乐颖影研究组还在阿尔茨海默氏病治疗研究中取得了新成果：揭示神经递质去甲肾上腺素促进老年性痴呆症致病分子淀粉样蛋白清除的分子机制，并且为阿尔茨海默氏病治疗研究提供了新靶标。这一研究成果公布在国际学术期刊Journal of Neuroscience上。

研究人员分析了去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）对小胶质细胞摄取和清除Aβ的影响并探讨了其作用机制，发现在原代培养的小鼠小胶质细胞和小胶质细胞系N9，NE和β肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素能通过β2肾上腺素能受体(β2AR)介导上调Aβ受体mFPR2的表达、并增强细胞对Aβ的吞噬作用。通过RNA干扰技术抑制mFPR2表达，能够显著抑制异丙肾上腺素对小胶质细胞吞噬Aβ的促进作用，表明这种促吞噬作用是通过mFPR2介导的。另外，激活β2AR还能够上调一种Aβ降解酶－胰岛素降解酶（Insulin degrading enzyme, IDE）的表达并促进小胶质细胞对Ab的降解。

（生物通：万纹）

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原文摘要：

Regulation of fasting fuel metabolism by Toll-like receptor 4.
Pang S, Tang H, Zhuo S, Zang YQ, Le Y.

Key Laboratory of Nutrition and Metabolism, Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences; Graduate School of Chinese Academy of Sciences, 294 Taiyuan Road, Shanghai, 200031, China.

Abstract
AbstractObjective - Toll-like receptor 4 (TLR4) has been reported to induce insulin resistance through inflammation in high-fat-fed mice. However, the physiological role of TLR4 in metabolism is unknown. Here, we investigate the involvement of TLR4 in fasting metabolism. Research design and methods - Wild-type (WT) and TLR4 deficient (TLR4-/-) mice were either fed or fasted for 24 hours. Glucose and lipid levels in circulation and tissues were measured. Glucose and lipid metabolism in tissues, as well as the expression of related enzymes, were examined. Results - Mice lacking TLR4 displayed aggravated fasting hypoglycemia, along with normal hepatic gluconeogenesis, but reversed activity of pyruvate dehydrogenase complex (PDC) in skeletal muscle, which might account for the fasting hypoglycemia. TLR4-/- mice also exhibited higher lipid levels in circulation and skeletal muscle after fasting, and reversed expression of lipogenic enzymes in skeletal muscle but not liver and adipose tissue. Adipose tissue lipolysis is normal and muscle fatty acid oxidation is increased in TLR4-/- mice after fasting. Inhibition of fatty acid synthesis in TLR4-/- mice abolished hyperlipidemia, hypoglycemia and PDC activity increase, suggesting that TLR4-dependent inhibition of muscle lipogenesis may contribute to glucose and lipid homeostasis during fasting. Further studies showed that TLR4 deficiency had no effect on insulin signaling and muscle proinflammatory cytokine production in response to fasting. Conclusions - These data suggest that TLR4 plays a critical role in glucose and lipid metabolism independent of insulin during fasting, and identify a novel physiological role for TLR4 in fuel homeostasis.

作者简介：

乐颖影
E-mail: yyle@sibs.ac.cn
学科领域：生物化学与分子生物学

个人简历

1981.09-1986.07 第二军医大学军医系本科生
1986.09-1989.07 第二军医大学病理生理学教研室硕士生
1989.09-1992.7 第二军医大学生理学教研室博士生
1992.09-1995.8 第一军医大学生理学教研室讲师
1995.9-1999.01 第一军医大学生理学教研室副主任、副教授
1999.02-2004.2 美国国立卫生研究院(NIH)癌症研究所博士后
2004.03- 上海生命科学研究院营养科学研究所研究员

研究方向及内容：
近年新发现的内分泌因子的生理功能、作用机制及病理生理学意义。

1) 细胞因子、趋化因子及其受体在疾病发生、发展中的作用及机制
2) 营养因子及天然产物对疾病发生发展过程中细胞因子、趋化因子及其受体的调控及作用机制。
已取得的研究成果有：2001 年获美国国立卫生研究院博士后研究优秀奖。1999年后，已在Journal of Immunology, Journal of Neuroscience, Trends in Immunology 等学术期刊发表论文30余篇。