生物通报道：来自中科院上海生命科学研究所营养科学研究所的研究人员揭示神经递质去甲肾上腺素促进老年性痴呆症致病分子淀粉样蛋白清除的分子机制，并且为阿尔茨海默氏病治疗研究提供了新靶标，这一研究成果公布在国际学术期刊Journal of Neuroscience上。

领导这一研究的是营养所乐颖影研究员，其主要研究方向是近年新发现的内分泌因子的生理功能、作用机制及病理生理学意义，曾于2001年获美国国立卫生研究院博士后研究优秀奖。参与这一研究的还包括博士生孔岩等。

阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s diseae, AD)俗称老年性痴呆症，其病理特征是脑组织出现淀粉样蛋白沉积、神经原纤维缠结和神经元丧失。淀粉样蛋白（βamyloid, Aβ）是AD的主要致病因子。蓝斑是大脑皮层下产生去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）的主要部位，AD病人蓝斑神经元退行性变的严重程度及蓝斑神经元投射区域NE水平的降低与淀粉样斑数量、神经原纤维缠结程度以及痴呆的严重程度具有相关性。小胶质细胞是中枢神经系统的先天性免疫细胞，一方面能通过吞噬作用清除Aβ，另一方面能通过释放细胞毒性物质和炎性细胞因子造成神经元损伤，在AD的发展过程中扮演十分重要的角色。

在这篇文章中，研究人员分析了NE对小胶质细胞摄取和清除Aβ的影响并探讨了其作用机制。发现在原代培养的小鼠小胶质细胞和小胶质细胞系N9，NE和β肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素能通过β2肾上腺素能受体(β2AR)介导上调Aβ受体mFPR2的表达、并增强细胞对Aβ的吞噬作用。通过RNA干扰技术抑制mFPR2表达，能够显著抑制异丙肾上腺素对小胶质细胞吞噬Aβ的促进作用，表明这种促吞噬作用是通过mFPR2介导的。另外，激活β2AR还能够上调一种Aβ降解酶－胰岛素降解酶（Insulin degrading enzyme, IDE）的表达并促进小胶质细胞对Ab的降解。

进一步的分子机制研究表明，异丙肾上腺素对mFPR2表达的上调作用是通过ERK1/2-NF-kB 和p38-NF-kB信号通路介导的。以上结果表明，NE对于维持小胶质细胞吞噬和清除Aβ起重要作用。在清除Aβ的反应中，蓝斑神经元投射及其所释放的NE在神经元和小胶质细胞之间起沟通和联系作用。β2AR和mFPR2有可能成为阿尔茨海默氏病治疗研究的新靶标。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Norepinephrine Promotes Microglia to Uptake and Degrade Amyloid β Peptide through Upregulation of Mouse Formyl Peptide Receptor 2 and Induction of Insulin-Degrading Enzyme

Locus ceruleus (LC) is the main subcortical site of norepinephrine synthesis. In Alzheimer's disease (AD) patients and rodent models, degeneration of LC neurons and reduced levels of norepinephrine in LC projection areas are significantly correlated with the increase in amyloid plaques, neurofibrillary tangles, and severity of dementia. Activated microglia play a pivotal role in the progression of AD by either clearing amyloid β peptide (Aβ) deposits through uptake of Aβ or releasing cytotoxic substances and proinflammatory cytokines. Here, we investigated the effect of norepinephrine on Aβ uptake and clearance by murine microglia and explored the underlying mechanisms. We found that murine microglia cell line N9 and primary microglia expressed β2 adrenergic receptor (AR) but not β1 and β3AR. Norepinephrine and isoproterenol upregulated the expression of Aβ receptor mFPR2, a mouse homolog of human formyl peptide receptor FPR2, through activation of β2AR in microglia. Norepinephrine also induced mFPR2 expression in mouse brain. Activation of β2AR in microglia promoted Aβ42 uptake through upregulation of mFPR2 and enhanced spontaneous cell migration but had no effect on cell migration in response to mFPR2 agonists. Furthermore, activation of β2AR on microglia induced the expression of insulin-degrading enzyme and increased the degradation of Aβ42. Mechanistic studies showed that isoproterenol induced mFPR2 expression through ERK1/2-NF-B and p38-NF-B signaling pathways. These findings suggest that noradrenergic innervation from LC is needed to maintain adequate Aβ uptake and clearance by microglia, and norepinephrine is a link between neuron and microglia to orchestrate the host response to Aβ in AD.

作者简介：

乐颖影
E-mail: yyle@sibs.ac.cn
学科领域：生物化学与分子生物学

个人简历

1981.09-1986.07 第二军医大学军医系 本科生
1986.09-1989.07 第二军医大学病理生理学教研室 硕士生
1989.09-1992.7 第二军医大学生理学教研室 博士生
1992.09-1995.8 第一军医大学生理学教研室 讲师
1995.9-1999.01 第一军医大学生理学教研室 副主任、副教授
1999.02-2004.2 美国国立卫生研究院(NIH)癌症研究所 博士后
2004.03- 上海生命科学研究院营养科学研究所 研究员

研究方向及内容：
近年新发现的内分泌因子的生理功能、作用机制及病理生理学意义。

1) 细胞因子、趋化因子及其受体在疾病发生、发展中的作用及机制
2) 营养因子及天然产物对疾病发生发展过程中细胞因子、趋化因子及其受体的调控及作用机制。
已取得的研究成果有：2001 年获美国国立卫生研究院博士后研究优秀奖。1999年后，已在Journal of Immunology, Journal of Neuroscience, Trends in Immunology 等学术期刊发表论文30余篇。

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