生物通报道：2007年自然出版集团宣布《Nature》出版集团的新出版物、名为Nature China的网站（www.naturechina.com.cn）正式启动。这一网站致力于聚焦中国大陆地区和香港的优秀科学成果，每周都会针对最新发表的论文，在此网站撰写摘要和评述。本期的推荐研究文章包括：

Cui, J. et al. Glutamine deamidation and dysfunction of ubiquitin/NEDD8 induced by a bacterial effector family. Science doi:10.1126/science.1193844 (2010).

通过三型分泌系统分泌效应分子进入真核细胞内，进而阻断或调节宿主关键信号转导通路是许多病原菌普遍采用的致病机制。寻找效应分子在宿主细胞中的靶蛋白并阐明其作用于靶蛋白及相关信号通路的生物化学机理对我们了解病原菌致病机理和建立有效防治手段有着重要的意义。同时，这也可能促进我们对真核细胞本身信号转导机制的进一步理解。

来自类鼻疽杆菌(Burkholderia pseudomallei)的CHBP和来自致病性大肠杆菌（Enteropathogenic E. coli）的Cif是一类具有木瓜蛋白酶催化结构域的三型分泌效应蛋白，这类效应分子具有阻断宿主细胞周期的活性。

在这项研究中，邵峰小组首先发现CHBP具有很强的抑制真核细胞的泛素链形成（ubiquitination）的活性，这种活性依赖于CHBP的类木瓜蛋白酶的催化活性。一系列的生化实验分析揭示了泛素（ubiquitin）蛋白第40位的谷氨酰胺（Gln-40）在CHBP的作用后发生了脱氨反应，变成了谷氨酸。因此，CHBP性质上是一个泛素脱氨酶（deamidase）。利用分子生物学的方法直接将泛素的Gln-40突变为谷氨酸后，不管是在体外还是在细胞内，这样的突变泛素分子都丧失了形成泛素链的活性。在进一步检测了CHBP是否也作用其他泛素类蛋白时，邵峰小组发现CHBP能够，也只能够对一个叫做NEDD8的泛素类蛋白起同样的脱氨修饰作用，并且活性要更强一些。在Burkholderia的感染宿主细胞的实验中，他们也验证了通过三型分泌系统分泌的CHBP能够导致宿主细胞中几乎所有的NEDD8和大约一半的泛素分子发生脱氨化修饰。

有趣的是，当用带有Cif的致病性大肠杆菌感染宿主细胞时，他们发现NEDD8被完全修饰，而泛素却一点都没有。这与体外观察到的Cif对NEDD8有很强的偏好性是一致的。在感染的细胞中，只有受Cullin泛素连接酶复合物调控降解的底物蛋白的泛素化和降解受到了明显的抑制作用。NEDD8的功能是和Cullin蛋白发生类似于单泛素化的共价修饰（这个修饰作用也被叫做neddylation）。已知NEDD8修饰可以大大增强Cullin泛素连接酶复合物的活性，但令人吃惊的是，当Cullin分子被经过脱氨的NEDD8修饰后，其泛素连接酶活性不仅没有被上调，反而却受到了极大的抑制。这个结果完美地解释了体内观察到的Cullin底物泛素化和降解受到特异性抑制的现象。更进一步，在真核细胞中直接异位表达脱氨化的NEDD8能够模拟致病性大肠杆菌的感染作用，这些作用包括Cullin底物的特异性积累，细胞周期运转受到抑制，以及细胞出现很强的应力纤维。事实上，应力纤维的出现正是由于邵峰实验室此前的研究中发现的CUL3/BACURD泛素连接酶复合物（Chen et al., Molecular Cell, 2009）在NEDD8被脱氨后，其泛素化和降解RhoA的功能受到了抑制。

这项研究揭示了一种全新的、通过分泌效应蛋白直接修饰宿主中泛素和泛素类蛋白（NEDD8）从而阻断宿主泛素化通路的病原菌致病机制。更为重要的是，这种对泛素和NEDD8的特异性脱氨修饰也为我们研究蛋白质泛素化的机制（为何Gln-40脱氨化的泛素不能在泛素连接酶催化下成泛素链）以及NEDD8是如何活化Cullin泛素连接酶的生物化学机制研究提供了一个新的、独特的研究途径和思路。这项研究也有力地说明对病原菌效应蛋白的研究可以为我们了解真核本身的细胞生物化学机制提供独特的角度，有着重要的意义。

Zhang, H. et al. Genome-wide association study identifies 1p36.22 as a new susceptibility locus for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus carriers. Nature Genet. doi:10.1038/ng.638 (2010).

肝癌仍是目前临床上治疗效果最不理想的肿瘤之一。中国是肝癌高发国家，每年新发病例30万，占全球肝癌新发病例的半数以上。超过80%的肝癌与慢性乙型肝炎相关，然而，乙型肝炎患者中只有一小部分个体最终罹患肝癌。科学家们因此推测，这种个体间肝癌发生率的差异可能与机体的易感基因密切相关，以往虽有单个基因的易感性研究，但一直缺乏全基因组规模的易感基因系统筛查。

为全面确定肝癌的遗传易感基因，周钢桥研究员带领的课题组联合国内10多家医院和研究所，招募了中国大陆5个肝癌高发区的4500多名肝癌病例和对照，通过全基因组关联分析，从整体基因组水平进行系统研究。经过近两年“大海捞针”式的艰辛搜寻，终于在全基因组30亿碱基中发现一个长度为24万碱基的肝癌易感基因新区域染色体1p36.22，包含UBE4B、KIF1B和PGD三个基因，提示这些基因的相关通路参与了肝癌的发病机制。研究同时表明，如果该基因组区域发生变异，会使人更容易患肝癌。

周钢桥研究员介绍，这是国际上第一项关于肝癌的全基因组关联研究。全基因组关联研究技术是目前科学界公认的行之有效的系统搜寻重大疾病易感基因的最尖端研究方法，曾列《科学》杂志评选的2007年十大科学进展的第一位。此前，欧美多国利用全基因组关联研究技术已经发现了近70种重大疾病的易感基因，在国际上掀起了新一轮疾病基因的研究热潮，但由于种种原因，中国科学家在这一举世瞩目的重大疾病易感基因"地毯式掘金浪潮"中几乎集体"失声"。这项研究成果的发表，发出了中国科学家在人类重大疾病易感基因研究领域的最强音。

据了解，南京医科大学、中国医学科学院肿瘤研究所、复旦大学、中山大学肿瘤医院和广西肿瘤医院、广西扶绥肝癌研究所、江苏海门市疾控中心等单位的100余位科研人员参与了本项研究的协同攻关，所有科研人员均是清一色的大陆本土专家。这项研究得到了国家863计划、国家传染病重大专项和国家自然科学基金的资助。

据论文第一作者张红星博士介绍，目前发表的肝癌易感基因位点1p36.22只是这项全基因组关联研究项目的第一批阶段性成果，还有其它新的肝癌易感基因正在加紧实验验证，有望在近期内取得系列新的重要进展。

（生物通：万纹）

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