生物通报道：来自复旦大学生物医学研究院，北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的研究人员发现了恶性程度最高的患神经胶质瘤和白血病是一种名叫“2HG”的代谢物诱发，从而成功破解人体代谢废物2HG致癌之谜。这一研究成果公布在Cell旗下的肿瘤研究国际顶级期刊《Cancer Cell》杂志（影响因子为：25.288），并被作为封面文章推荐给读者。

文章的通讯作者是复旦大学分子细胞生物学研究室团队著名专家熊跃、管坤良和赵世民3位教授，其它研究人员包括复旦大学病理系刘颖老师及复旦大学生物医学研究院徐彦辉研究员，生物医学研究院博士生徐薇和杨辉等。

在人体的每一个代谢步骤中，都需要酶的作用。熊跃、管坤良和赵世民3位教授曾在2010年的Science杂志上报道了异柠檬酸脱氢酶突变致癌的可能机制，进一步提出由于“异柠檬酸脱氢酶”影响了人体细胞内的活性，进而致癌的新概念。之后的研究又表明一种异柠檬酸脱氢酶的基因变化，会产生一种名叫2HG的代谢物。当这种代谢垃圾积累到一定程度，就会引发代谢问题，促进正常细胞向癌细胞的转化。但2HG致癌的作用机制却是一个谜团，揭开这个谜团对于癌症、尤其是神经胶质瘤和白血病的发生及治疗具有重要作用。

在这些研究的基础，研究人员发现2HG的累积可以直接抑制人体内可控制多种细胞功能的生物酶。这种双加氧酶的活力降低后，会改变细胞的增殖和生长方式，进而诱发肿瘤。人细胞内的组蛋白甲基化水平高低是由组蛋白去甲基化酶的活力来控制，控制得好，人不会罹患癌症，反之，易患癌症。

《Cancer Cell》在其新闻发布稿中认为，复旦大学生物医学研究院研究团队上述研究成果的重要性在于，发现了以人体内“代谢物”为核心、众多双加氧酶参与、控制癌细胞发生和恶变的新途径。该发现可能对寻找新的神经胶质瘤治疗靶点有积极的作用。据介绍，神经胶质瘤治疗没有特效药，均以手术为主，该研究为包括神经胶质瘤在内的多种人类肿瘤的药物治疗提供了新的靶点与干预方向，同时也表明我国在该领域的研究继续处于国际前沿地位。

原文摘要：

Oncometabolite 2-Hydroxyglutarate Is a Competitive Inhibitor of α-Ketoglutarate-Dependent Dioxygenases

Highlights
2-HG is a weak competitive inhibitor of α-KG-dependent dioxygenases
2-HG inhibits histone demethylases and TET 5-metyhlcytsine hydroxylases
Mutant IDH1 and 2-HG inhibits multiple α-KG-dependent dioxygenases
Mutant IDH1 and 2-HG alters genome-wide histone and DNA methylation

Summary
IDH1 and IDH2 mutations occur frequently in gliomas and acute myeloid leukemia, leading to simultaneous loss and gain of activities in the production of α-ketoglutarate (α-KG) and 2-hydroxyglutarate (2-HG), respectively. Here we demonstrate that 2-HG is a competitive inhibitor of multiple α-KG-dependent dioxygenases, including histone demethylases and the TET family of 5-methlycytosine (5mC) hydroxylases. 2-HG occupies the same space as α-KG does in the active site of histone demethylases. Ectopic expression of tumor-derived IDH1 and IDH2 mutants inhibits histone demethylation and 5mC hydroxylation. In glioma, IDH1 mutations are associated with increased histone methylation and decreased 5-hydroxylmethylcytosine (5hmC). Hence, tumor-derived IDH1 and IDH2 mutations reduce α-KG and accumulate an α-KG antagonist, 2-HG, leading to genome-wide histone and DNA methylation alterations.

作者简介：

管坤良，Purdue大学生物化学博士；密歇根大学生命科学Halvor Christensen教授；复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室兼职杰出PI。 1982年获杭州大学生物系学士学位。1983-1989年于Purdue大学攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992-1996年任密歇根大学生物化学系的助理教授，1996-2000年任副教授，2000年起任教授， 2003年起任Halvor Christensen教授 。1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊“生物化学”编辑，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。2002－任中国国家自然科学基金评审员。

管坤良曾荣获美国“麦克阿瑟天才奖”、MacArthur基金颁发的MacArthur大奖、美国生物化学和分子生物学学会“青年科学家奖”和北美华人生物学会“青年科学奖”等。已受聘为国家教育部第八批“****奖励计划讲座教授”。

 

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》