生物通报道：来自中山大学附属第三医院内分泌学科等处的研究人员近期接连在PLoS One，Endocrine杂志，以及Human Genetics杂志上发表文章，获得了糖尿病研究的重要进展。

领导这些研究的是翁建平教授，其主要研究方向是2型糖尿病及其并发症的早期防治特殊类型糖尿病的分子遗传机理研究内分泌遗传性疾病。这些研究获得了国家杰出青年科学基金（81025005）、973课题（2006CB503902）、教育部“****和创新团队发展计划”创新团队项目（PCSIRT 0947）等的资助。

第一篇文章中，研究人员发现了我国大陆首例特殊类型糖尿病MODY2家系，并在遗传学发现了新的突变位点，相关结果发表在Human Genetics杂志（Hum Genet 2011,129(3):231- 238.）。

在这篇文章中，翁教授指导下的遗传课题组沈云峰博士报道了中国大陆首个青少年中的成年起病型糖尿病2型（MODY2）家系，该家系表现为常染色体显性遗传，所有患者均存在空腹高血糖，且基础状态下胰岛素分泌减少。基因测序提示该家系高血糖患者均存在一个新的葡萄糖激酶（GCK）基因突变—E339K（谷氨酸→赖氨酸），突变与高血糖共分离。为明确突变与高血糖的因果关系，该研究进行了进一步的突变基因功能学研究，结果表明突变造成的GCK酶活性与热稳定性显著下降可能是其引起高血糖的具体机制。

在本研究前，中国大陆项坤三院士报道过MODY5家系（Acta Diabetol. 2004;41(4):137-45）。而本研究的贡献在于发现中国的大陆地区首个MODY2家系，首次报道了MODY-2新的突变位点E339K，并从功能学上部分阐释了基因点突变和高血糖的因果关系。

另外两篇发表在PLoS One、Endocrine杂志（PLoS One. 2011, 6(2):e16556；Endocrine 2011; DOI 10.1007/s12020-010-9429-y.）上的文章发现了黄连素、胰岛素在改善糖尿病并非酒精性脂肪肝中的新机制，突出肝脏在2型糖尿病治疗学上的重要地位。

黄连素（Berberine，又称小檗碱）是从中药黄连中提取的一个临床上治疗腹泻的常用药物，中国学者曾有研究发现黄连素在临床上和动物模型上均能改善糖脂代谢（宁光，J Clin Endocrinol Metab 2008，93:2559-65；陈名道，Endocrinology 2008，149: 4510–4518；蒋建东，Nat Med 2004,10:1344-51）。

在PLoS ONE发表的文章中，翁教授团队中的病理生理组成员夏旋博士发现黄连素改善空糖高血糖和抑制肝脏脂质沉积的一些新的具体机制。研究表明经黄连素处理后，2型糖尿病大鼠模型肝脏胰岛素信号通路没有变化，但肝脏的糖异生基因（PEPCK，G6Pase）和肝脏脂肪沉积基因（FAS）显著下调，具体机制与抑制肝核转录因子FoxO1、SREBP1、ChREBP密切相关，黄连素对线粒体的抑制和AMPK的激活是其减少肝糖异生基因和脂肪合成基因的作用通路。该项研究的创新点在于提出黄连素改善糖脂代谢不依赖于胰岛素作用，黄连素下调空腹血糖和肝脏脂肪变性的可能机制与线粒体抑制和AMPK激活有关。

该团队前期的临床研究（Weng JP, et al. Lancet, 2008, 371: 1753-60）发现早期胰岛素强化治疗能够通过改善胰岛素敏感性和胰岛功能，延缓2型糖尿病患者病情进展。随后，团队成员孙卫平博士进一步深入探讨了早期胰岛素处理对2型糖尿病大鼠肝脏内质网应激的影响，发现早期胰岛素处理能缓解内质网应激（下调Bip，IRE1α，XBP-1），逆转了肝脏内质网应激导致的胰岛素信号通路阻滞（IRS-1→AKT），同时对JNK，SREBP1也有明显抑制，引起肝脏内脂肪向脂肪组织再分布转移，提高胰岛素敏感性。该研究结果发表在Endocrine，部分解释了早期胰岛素治疗改善胰岛素敏感性的病理生理机制。

以上两项研究均是在2型糖尿病的治疗学上提出了新的机制，共同创新点在于发现了一些药物治疗肝脏的新靶点，进一步突出肝脏在2型糖尿病治疗学上的重要地位，为新药开发和治疗提供了新的思路。

原文摘要：

Berberine Improves Glucose Metabolism in Diabetic Rats by Inhibition of Hepatic Gluconeogenesis

Berberine (BBR) is a compound originally identified in a Chinese herbal medicine Huanglian (Coptis chinensis French). It improves glucose metabolism in type 2 diabetic patients. The mechanisms involve in activation of adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) and improvement of insulin sensitivity. However, it is not clear if BBR reduces blood glucose through other mechanism. In this study, we addressed this issue by examining liver response to BBR in diabetic rats, in which hyperglycemia was induced in Sprague-Dawley rats by high fat diet. We observed that BBR decreased fasting glucose significantly. Gluconeogenic genes, Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) and Glucose-6-phosphatase (G6Pase), were decreased in liver by BBR. Hepatic steatosis was also reduced by BBR and expression of fatty acid synthase (FAS) was inhibited in liver. Activities of transcription factors including Forkhead transcription factor O1 (FoxO1), sterol regulatory element-binding protein 1c (SREBP1) and carbohydrate responsive element-binding protein (ChREBP) were decreased. Insulin signaling pathway was not altered in the liver. In cultured hepatocytes, BBR inhibited oxygen consumption and reduced intracellular adenosine triphosphate (ATP) level. The data suggest that BBR improves fasting blood glucose by direct inhibition of gluconeogenesis in liver. This activity is not dependent on insulin action. The gluconeogenic inhibition is likely a result of mitochondria inhibition by BBR. The observation supports that BBR improves glucose metabolism through an insulin-independent pathway.

作者简介：

翁建平，男，主任医师，教授，副院长，博士导师，博士学历，毕业于1985年。毕业以来一直从事内科特别是内分泌代谢性疾病的临床和科研工作。对2型糖尿病早期防治、特殊类型和家族遗传性糖尿病及其并发症有深入的研究和治疗经验，对胰岛素泵在2型糖尿病的早期应用，其它如肥胖症、甲状腺疾病、肾上腺和垂体等内分泌疾病也有良好的诊治经验。兼任广东省糖尿病防治研究中心主任。

主要研究方向
2型糖尿病及其并发症的早期防治特殊类型糖尿病的分子遗传机理研究内分泌遗传性疾病。

科研基金
同种异体人胰岛移植的临床应用研究（50万，广东省科技厅卫生厅联合攻关）
转基因介导的核因子-kB激活与胰岛素抵抗（20万，国家自然科学基金）
碘摄入量与甲状腺疾病关系的流行病学研究（15万，省自然科学基金重点项目）
2型糖尿病早期干预方式对其预后影响综合研究（150万，全国多中心合作研究）
2型糖尿病及其并发症的早期防治（100万，广州市科技局）

社会兼职
兼任中华医学会糖尿病学分会（全国）副主任委员，广东省糖尿病防治研究中心主任，广东省医学会糖尿病学会主任委员，亚洲分子糖尿病学会理事，中国糖尿病指南推广小组南中国区组长。

获奖情况
广东省科技进步奖2项（三等奖）
南粤优秀教师奖
教育部新世纪优秀人才计划

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