2011年2月8日，哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院张岩教授课题组在《Nucleic Acids Research》杂志在线发表题为“QDMR: a quantitative method for identification of differentially methylated regions by entropy”的文章，该文章基于香农信息熵理论开发了定量筛选差异甲基化区域的新方法QDMR。

DNA甲基化是重要的表观遗传调控因子之一，差异甲基化研究逐渐受到人们的重视，对于研究组织分化、衰老和癌症等复杂疾病的发生有重要的作用，但是相对测定DNA甲基化谱的高通量实验技术的快速发展，从这些实验数据中提取差异甲基化区域的方法和软件的步伐却远远滞后。鉴于此，该研究将表观遗传学和生物信息学相结合，开发适合批量地从高通量的实验数据中提取差异甲基化区域的新方法和新软件。

在该工作中，研究者基于信息熵的方法，通过对DNA甲基化数据的预处理和熵值校正两步优化，开发了用来定量各样本间甲基化差异的方法QDMR，熵值越小表示各样本间的甲基化差异越大，将此方法应用到人类16个组织的甲基化数据中，验证了其在对各样本间甲基化差异进行定量化的性能。

这是信息熵理论第一次用来筛选某种因素在不用样本间的差异程度，在定量化的甲基化差异的基础上，又通过确定合适的阈值来筛选差异甲基化区域。基于以上的熵的方法不仅能够衡量每个基因组区域在不同生命状态间的定量差异程度，而且能够根据这种差异程度来对所有区域进行排秩或者分类，除此之外，还可以指出差异甲基化区域在哪个生命状态下特异的发生高/低甲基化，从而可以研究不同类别的区域在不同生命过程中所扮演的角色。将QDMR方法应用到小鼠七个成体组织的数据时，该方法无论是在定量甲基化差异，还是在筛选差异甲基化区域及发生特异甲基化的组织，乃至差异甲基化区域的可视化方面都有着些良好的性能。因此该方法独立于具体的实验平台和物种，具有良好的应用性和可扩展性。课题组还为科研工作者提供了本方法相应的本地化软件及在线平台（http://bioinfo.hrbmu.edu.cn/qdmr/），该方法必将促进表观遗传学领域差异甲基化区域的研究。

该工作主要由已毕业硕士生刘洪波完成。这篇论文是张岩课题组在计算表观遗传学研究中取得的又一重要研究成果。课题组致力于表观遗传领域的高通量数据挖掘的算法和软件开发，可视化网络平台及数据库构建，在计算表观遗传学及表观基因组学研究领域已经走在了国际前沿。

张岩教授之前领导开发的首个人类组蛋白修饰数据库HHMD，以及预测哺乳动物基因组功能CpG岛的方法CpG_MI均已发表在2010年的《Nucleic Acids Research》杂志上。

原文摘要：QDMR: a quantitative method for identification of differentially methylated regions by entropy

Yan Zhang*, Hongbo Liu, Jie Lv, Xue Xiao, Jiang Zhu, Xiaojuan Liu, Jianzhong Su, Xia Li, Qiong Wu, Fang Wang and Ying Cui

DNA methylation plays critical roles in transcriptional regulation and chromatin remodeling. Differentially methylated regions (DMRs) have important implications for development, aging and diseases. Therefore, genome-wide mapping of DMRs across various temporal and spatial methylomes is important in revealing the impact of epigenetic modifications on heritable phenotypic variation. We present a quantitative approach, quantitative differentially methylated regions (QDMRs), to quantify methylation difference and identify DMRs from genome-wide methylation profiles by adapting Shannon entropy. QDMR was applied to synthetic methylation patterns and methylation profiles detected by methylated DNA immunoprecipitation microarray (MeDIP-chip) in human tissues/cells. This approach can give a reasonable quantitative measure of methylation difference across multiple samples. Then DMR threshold was determined from methylation probability model. Using this threshold, QDMR identified 10 651 tissue DMRs which are related to the genes enriched for cell differentiation, including 4740 DMRs not identified by the method developed by Rakyan et al. QDMR can also measure the sample specificity of each DMR. Finally, the application to methylation profiles detected by reduced representation bisulphite sequencing (RRBS) in mouse showed the platform-free and species-free nature of QDMR. This approach provides an effective tool for the high-throughput identification of potential functional regions involved in epigenetic regulation.