生物通报道：早年毕业于上海第一医学院的王明伟研究员在小分子化合物药物研究领域屡获新成果，近期研究组发现一个命名为Boc5的小分子化合物可以改善肥胖及2型糖尿病，这一成果再次入选Latest Highlights专栏，作为亮点推荐。

2007年自然出版集团宣布《Nature》出版集团的新出版物、名为Nature China的网站（www.naturechina.com.cn）正式启动。这一网站致力于聚焦中国大陆地区和香港的优秀科学成果，每周都会针对最新发表的论文，在此网站撰写摘要和评述。

激活胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）能够改善2型糖尿病患者和动物的胰岛素敏感性和降低食欲。然而迄今为止，在临床上试验的GLP-1R激动剂都是肽类分子，难以口服给药。

在这篇文章中，研究人员在之前发现遗传性肥胖和2型糖尿病小鼠身上显示良好疗效的GLP-1R小分子激动剂Boc5可以口服的基础上，继而将治疗对象拓展到一类更能代表人类疾病的模型上，以高脂饲料喂养小鼠12周诱导肥胖后连续12周注射Boc5（每周3次），实验结果显示Boc5改善了胰岛素敏感性和血脂异常状况，与未接受治疗的肥胖小鼠相比，Boc5使体脂显著减少，脂肪肝病变减轻，血糖水平趋于正常。

这些研究成果说明Boc5有可能成为肥胖及其并发症有效小分子临床治疗的候选化合物。

Boc-5是最早报道具有体内生物活性的B型G蛋白偶联受体激动剂。尽管其在口服生物利用度上还存在一些缺陷，研究证实Boc-5可在糖尿病小鼠中发挥显著的GLP-1R激动剂效应。

王明伟课题组与美国斯克里普斯研究所的研究人员协作证实非肽类小分子Boc-5可在糖尿病小鼠中发挥降低血糖，刺激胰岛素分泌，提高胰岛素敏感度等作用。之后他们检测了Boc5亚慢性治疗对饮食诱导的肥胖(DIO)模型小鼠的影响，证实Boc5可促使小鼠恢复血糖调控，诱导小鼠减轻体重和脂肪组织量。并且利用Boc5治疗饮食诱导肥胖小鼠，每周给药3次。在治疗12周后，研究人员发现处理组小鼠体重、体重指数、食物摄取量和脂肪量均呈显著下降。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Reversal of Obesity and Insulin Resistance by a Non-Peptidic Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist in Diet-Induced Obese Mice

Background
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is recognized as an important regulator of glucose homeostasis. Efforts to utilize GLP-1 mimetics in the treatment of diabetes have yielded clinical benefits. A major hurdle for an effective oral therapy has been the difficulty of finding a non-peptidic GLP-1 receptor (GLP-1R) agonist. While its oral bioavailability still poses significant challenges, Boc5, one of the first such compounds, has demonstrated the attainment of GLP-1R agonism in diabetic mice. The present work was to investigate whether subchronic Boc5 treatment can restore glycemic control and induce sustainable weight loss in diet-induced obese (DIO) mice, an animal model of human obesity and insulin resistance.

Methodology/Principal Findings
DIO mice were treated three times a week with Boc5 (0.3, 1 and 3 mg) for 12 weeks. Body weight, body mass index (BMI), food intake, fasting glucose, intraperitoneal glucose tolerance and insulin induced glucose clearance were monitored regularly throughout the treatment. Glucose-stimulated insulin secretion, β-cell mass, islet size, body composition, serum metabolic profiles, lipogenesis, lipolysis, adipose hypertrophy and lipid deposition in the liver and muscle were also measured after 12 weeks of dosing. Boc5 dose-dependently reduced body weight, BMI and food intake in DIO mice. These changes were associated with significant decreases in fat mass, adipocyte hypertrophy and peripheral tissue lipid accumulation. Boc5 treatment also restored glycemic control through marked improvement of insulin sensitivity and normalization of β-cell mass. Administration of Boc5 (3 mg) reduced basal but enhanced insulin-mediated glucose incorporation and noradrenaline-stimulated lipolysis in isolated adipocytes from obese mice. Furthermore, circulating leptin, adiponectin, triglyceride, total cholesterol, nonesterified fatty acid and high-density lipoprotein/low-density lipoprotein ratio were normalized to various extents by Boc5 treatment.

Conclusions/Significance
Boc5 may produce metabolic benefits via multiple synergistic mechanisms and may represent an attractive tool for therapeutic intervention of obesity and diabetes, by means of non-peptidic GLP-1R agonism.

作者简介：

王明伟
1982年毕业于上海第一医学院，曾任上海市第六人民医院骨科医师、美国加州大学洛杉矶分校和英国剑桥动物生理研究所访问学者。1987年当选为英国皇家医学会会员，1988年当选为剑桥大学“查尔斯及凯瑟林•达尔文Research Fellow”，1989年获剑桥大学博士学位并担任该校医学院研究员。90年至96年曾任美国爱蜜灵医药公司研究员、拉根德医药公司生殖生理学主任、默克公司和联合国开发计划署中国项目顾问等职务。

研究方向：
主要从事新药筛选和基础药理学研究

职务：
中科院上海药物所研究员、博士生导师、研究组长、国家新药筛选中心主任

科研成果：
发现首个具有体内药效的非肽类小分子B型G蛋白偶联受体激动剂

承担科研项目情况：
先后担任了国家重点基础研究规划（973计划）、中国科学院二期和三期知识创新工程重大项目、科技部“国家重大科技专项” 和国家863高科技项目有关新药筛选领域的课题负责人。在先导化合物结构的发现，药物作用机制的阐明和药物筛选新技术的应用等研究领域里取得了一系列重要的创新成果。迄今已申请国内外发明专利40项，获得专利授权19项。

获奖及荣誉：
作为共同完成人获得2002年度“上海市科学技术进步一等奖”和2003年度“国家科学技术进步二等奖”。主持发现了全球首个具有体内药效的非肽类小分子B型G蛋白偶联受体激动剂，被评为中国科学院2006年度十大重要创新研究成果之一，所领导的研究团队获得2007年度“上海市新长征突击队”荣誉称号。

代表论著：
自2003年以来，他先后发表各种学术论文（著）70余篇，其中研究性论文均被SCI收录，包括一篇被PNAS作为“封面论文”（2007年）、两篇被《自然•中国》选为“研究亮点”（2008年）

 

鎵撹祻

涓嬭浇瀹夋嵎浼︾數瀛愪功銆婇€氳繃缁嗚優浠ｈ阿鎻ず鏂扮殑鑽墿闈剁偣銆嬫帰绱㈠浣曢€氳繃浠ｈ阿鍒嗘瀽淇冭繘鎮ㄧ殑鑽墿鍙戠幇鐮旂┒

10x Genomics鏂板搧Visium HD 寮€鍚崟缁嗚優鍒嗚鲸鐜囩殑鍏ㄨ浆褰曠粍绌洪棿鍒嗘瀽锛�

娆㈣繋涓嬭浇Twist銆婁笉鏂彉鍖栫殑CRISPR绛涢€夋牸灞€銆嬬數瀛愪功

鍗曠粏鑳炴祴搴忓叆闂ㄥぇ璁插爞 - 娣卞叆浜嗚В浠庣涓€涓崟缁嗚優瀹為獙璁捐鍒版暟鎹川鎺т笌鍙鍖栬В鏋�

涓嬭浇銆婄粏鑳炲唴铔嬬櫧璐ㄤ簰浣滃垎鏋愭柟娉曠數瀛愪功銆�