生物通报道  来自上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室，中国医科大学附属第一医院和上海交通大学系统生物医学研究院的科学家们在最新一期的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上发表了白血病研究新进展文章“Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia”。

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    文章通讯作者是来自上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室的陈竺院士和陈赛娟院士。

    表观遗传修饰(epigenetic modification) 是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化、RNA相关性沉默等。近年来大量的研究表明表观遗传学改变与细胞的生长、分化、凋亡、转化及肿瘤进展相关基因的转录密切相关，在肿瘤的发生过程中扮演着重要的角色。

    急性白血病是造血系统的恶性肿瘤，特点为造血细胞的某一系列在骨髓中恶性增生，并进入血流浸润各组织器官,引起一系列临床表现。其中小儿白血病是小儿发病率最高的恶性肿瘤，最常见的类型为急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL），占所有小儿急性白血病的80%。而急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是成人中最常见的急性白血病。

    尽管近年来一些研究发现抑癌基因甲基化在急性白血病中普遍存在，然而由于常规的全基因组测序技术存在着工作量大、耗时长、成本高等局限，使得目前只有少数基因的甲基化状态被确定与患者的临床特征即预后有关。外显子组（exome）测序是一种新型的基因组分析技术。由于外显子组仅占人类基因组的百分之一。测定外显子序列只需针对外显子区域的DNA即可，因此远比进行全基因组序列测序更简便、经济，开始被广泛应用到遗传病的相关研究中。

    在这篇文章中，研究人员利用罗氏NimbleGen的2.1M人外显子组芯片捕获外显子组，并在Illumina的Genome Analyzer IIx平台上对急性髓系白血病M5型（又称急性单核细胞性白血病，AML-M5）的患者血液样品进行了筛查，发现112名患者中有23例存在这DNA甲基转移酶基因DNMT3A突变，比例为20.5%。DNMT3A突变体功能分析结果显示酶活性减少，与组蛋白H3亲和力下降。在进一步的研究中，研究人员证实DNMT3A突变样品中的DNA甲基化模式和基因表达均发生了显著改变。DNMT3A突变与急性白血病高发病率及预后不良有着密切的关系。此外研究人员还在筛查其他白血病亚型时发现13.6%的急性髓系白血病M4型的患者Arg882发生了改变。

    新研究发现证实了异常的DNA甲基化转移酶活性与急性单核细胞性白血病发病密切相关，并为疾病的诊断和预后评价提供了一个有潜力的生物标记。

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（生物通：何嫱）

作者简介：
陈赛娟
遗传学（细胞遗传学和分子遗传学）专家。中国工程院院士、发展中国家科学院（TWAS，原称第三世界科学院）院士。1951年5月21日出生于上海市，原籍浙江省鄞县人。1989年毕业于法国巴黎第七大学，获博士学位。现任上海交通大学医学基因组学国家重点实验室主任、上海交通大学附属瑞金医院血研所执行所长。

主要成果
在国内建立了完整的细胞和分子遗传学技术体系，阐明了我国白血病核型变化的基本类型和分布格局，为白血病的诊断、分型、治疗和预后提供了重要的依据。在国际上首先克隆了Ph染色体阳性急性白血病中BCR基因第一内含子的断裂点丛集区，提出了BCR-ABL基因重排的工作模型。在国际上首次发现了急性早幼粒细胞白血病（APL）中具有变异染色体易位t(11;17)的一种临床类型，证明了该易位导致的PLZF-RARa融合基因的致白血病作用。首次阐明了APL经典易位t(15;17)所致PML-RARa变异型转录本的形成机理。识别了一组核孔蛋白NUP98相关的染色体异常以及婴儿白血病中的t(11;19)(q23;p13)易位，揭示了NUP98-HOXA9，NUP98-HOXC11，NUP98-PMX1和MLL-EEN等染色体易位所致融合基因的致白血病机理。对慢性粒细胞白血病急变和M2b型白血病发病机制的研究，丰富了白血病"多步骤"发病的学说。参与指导了全反式维甲酸和三氧化二砷诱导分化、凋亡治疗APL的基础和临床研究，为APL靶向治疗概念的建立作出了重要贡献。共发表论文300余篇，被引证7000余次，获得包括国家自然科学二等奖在内的国家和省部级科技奖9项，并获全国劳动模范、全国“三八”红旗手、全国十佳女职工、全国十大女杰等国家级荣誉称号。

陈竺
卫生部部长，中国科学院院士，博士生导师
白血病系统生物学研究组组长

研究方向
1. 白血病系统生物学研究
2. 人类多基因复杂性状疾病的系统生物医学研究

主要成果
在人类白血病的研究中，对阐明全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的细胞和分子机制做出了重大贡献，提出的白血病“靶向治疗”观点，为肿瘤的选择性分化、凋亡治疗开辟了全新的道路，得到国际学术界的高度评价。《自然(Nature)》、《科学(Science)》、《自然遗传学(Nature Genetics)》、《国立癌症研究院杂志(JNCI)》等杂志曾多次予以报道。1994年以来，在继续深入白血病研究同时，作为主要负责人之一主持我国人类基因组研究计划的运筹、组织和管理工作，组建了我国第一个国家级的基因组研究中心—国家人类基因组南方研究中心以及上海系统生物医学中心，领导展开和推动了该领域研究的发展。在国际著名刊物如《PNAS》、《BMBOJ》、《J Exp Med》、《JCI》、《Blood》、《Am J Hum Genet》、《Oncogene》、《Leukemia》等以及国内核心刊物发表论文300多篇，引证数达12000余次。获得国家自然科学二等奖二项(2001年和2004年)，三等奖一项(1993年)；国家科技进步二等奖一项(1995年)；卫生部、国家教委和上海市科技进步一等奖各一项(1994年、1997年、2002年和2004年)；获1996年何梁何利基金科学技术奖、1997年法国全国抗癌联盟卢瓦兹奖、1998年度“求是”基金青年科学家奖、1999年****成就奖一等奖等多个奖项。2002年获得法国政府颁发的“法兰西共和国总统骑士荣誉勋章”。2006年被法国国家健康和医学研究院(INSERM)授予国外学者特殊贡献大奖。

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