生物通报道：来自中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员阐明了TDP-43蛋白的降解片段TDP-35是其在细胞质内形成包涵体的主要原因，并且包涵体的形成引起该蛋白质参与RNA加工功能的改变。这一研究成果公布在The FASEB Journal杂志上。

领导这一研究的是上海生科院生物化学与细胞生物学研究所胡红雨研究员，其研究组主要研究方向是蛋白质错误折叠、淀粉样积聚和降解作用的分子机制及与神经退行性疾病的关系。

肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)和额颞叶变性（Frontotemporal Lobar Degeneration，FTLD)是两类有类似临床表征的神经退行性疾病，它们的主要病理特征是神经元的退化，而存活的神经细胞内有大量包涵体存在。在这两类疾病患者神经细胞的包涵体中发现有TDP-43蛋白及其C-端裂解产物的大量沉积。TDP-43蛋白的N-端含有两个串联的RNA 识别模体，而C-端为丰富甘氨酸的天然无结构区域。在病理情况下TDP-43蛋白会发生片段化，产生两个C-端的降解片段。然而，TDP-43发生积聚的分子机制以及形成的包涵体对细胞造成的影响还不清楚。

在这篇文章中，博士生车美霞等人首先利用生物化学和细胞生物学方法研究了TDP-43片段化对包涵体形成及对细胞mRNA加工的影响。在HEK 293T细胞株中过表达TDP-43 及其C-端片段时发现，TDP-43蛋白定位于细胞核内且不形成包涵体；而TDP-35在细胞质中形成包涵体，并且能够将TDP-43蛋白招募至细胞质包涵体中。TDP-43蛋白参与mRNA前体的剪切，而TDP-35则表现出与其相反的功能。

通过对体外纯化蛋白质的研究发现，TDP-43蛋白虽然是一个寡聚体，但不容易积聚形成沉淀，而TDP-35蛋白则容易积聚形成沉淀；而且TDP-35蛋白具有种子效应，能够促进TDP-43蛋白的积聚和沉淀，这可能是病理情况下TDP-43蛋白形成包涵体的一个重要因素。这些研究成果加深了人们对于细胞内包涵体形成和这两类神经退行性疾病病理发生过程的认识。

作者简介：

胡红雨

研究员，研究组长，博士生导师

个人简介：
1987年毕业于复旦大学生物系，1990年复旦大学化学系硕士学位，1993年获中科院上海生化所博士学位。1993-1994年任中科院上海生化所助研，1994-1996年在香港科技大学生化系做博士后研究。1996-2000年任中科院上海生化所副研究员，2000年6-12月在美国康涅狄格大学医学中心NMR结构生物学实验室做访问学者。2001年起任中科院上海生化与细胞所研究员。2002年10月-2003年4月香港科技大学生化系访问学者。2004年9月-12月美国Scripps研究所分子与实验医学系访问学者。2005年起，国际刊物Protein & peptide Letters和Acta Biochem. Biophys. Sinica编委(Editorial Board Member)。

研究方向：蛋白质错误折叠和降解作用

研究工作：
蛋白质错误折叠、淀粉样积聚和降解作用的分子机制及与神经退行性疾病的关系。神经退行性疾病(如帕金森症)的发生与神经细胞内的蛋白质的错误折叠、异常积聚和包涵体形成有关。本课题组着重研究神经退行性疾病相关的蛋白质的错误折叠、淀粉样积聚和生物降解作用的分子机制。在结构信息基础上，结合生物化学和分子生物学的实验结果理解蛋白质错误折叠、淀粉样化积聚和生物降解的效应及与神经退行性疾病发生的联系。用核磁共振和其它结构分析法解析蛋白质异常积聚和生物降解过程中的蛋白质或特定结构域的空间结构和这些蛋白质间的相互作用以及生物功能。感兴趣的三个方向：(1) 与帕金森症相关的alpha-突触核蛋白的结构转换、淀粉样积聚和分子识别的机制，抑制alpha-突触核蛋白异常积聚的化合物及抑制作用机理；(2) 泛素-蛋白酶体降解途径中蛋白质相互作用的NMR结构基础及生物功能；(3) 神经退行性疾病相关的蛋白质质量控制。

 

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