生物通报道  近日来自复旦大学生物医学研究院表观遗传学实验室与哈佛医学院的研究人员在新研究中解析了DNA羟化酶Tet1在小鼠胚胎干细胞中的生物学功能。相关研究成果发表于4月21日在线发表在著名期刊《细胞》（Cell）旗下的子刊《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

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哈佛医学院许于飞博士、复旦大学生物医学研究院吴飞珍博士与谭理博士为论文并列第一作者。石雨江教授为论文的通讯作者。此项研究受到教育部“985”工程与科技部“973”计划的资助。

DNA甲基化修饰在发育与疾病过程中发挥重要作用，然而DNA羟甲基化修饰的功能还知之甚少。Tet1是一种能够催化甲基化胞嘧啶(5mC)成为羟甲基化胞嘧啶(5hmC)的酶，在小鼠胚胎干细胞中高表达。在施扬和石雨江两位教授的领导下，复旦大学生物医学研究院表观遗传学实验室与哈佛医学院的研究人员密切合作，研究了Tet1在小鼠胚胎干细胞中的生物学功能。该研究揭示了Tet1与5hmC在小鼠胚胎干细胞全基因组范围的分布规律，阐明了Tet1在DNA甲基化与羟甲基化动态平衡及基因表达调控等方面的作用。

Tet家族基因及5hmC修饰的功能研究是当前表观遗传学领域的研究热点之一，近期多位华人科学家在这一研究中取得突破性研究成果。

在近期出版的Nature杂志上，来自美国北卡罗来纳大学医学院生物化学与生物物理学系张毅教授领导的研究小组证实Tet1蛋白不仅能调控CpG富集启动子处的DNA甲基化水平，而且能促进干细胞中与多能性相关的因子的转录，以及参与Polycomb靶向的发育调控因子的抑制。

而在一篇发表于Cell杂志的文章中，美国约翰•霍金斯大学医学院细胞工程学研究所干细胞项目主任、神经病学与神经科学系教授宋洪军领导的科研小组解析了促使DNA序列发生与癌症、精神疾病及神经退行性疾病相关的关键性化学改变——DNA去甲基化的机制。研究人员证实细胞通过TET1促使DNA上的甲基化胞嘧啶转变为羟甲基胞嘧啶，而Apobec 1则进一步促使羟甲基化胞嘧啶转变为胞嘧啶。研究结果表明TET1是DNA的去甲基化过程中关键性作用因子。

（生物通：何嫱）

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Genome-wide Regulation of 5hmC, 5mC, and Gene Expression by Tet1 Hydroxylase in Mouse Embryonic Stem Cells

DNA methylation at the 5 position of cytosine (5mC) in the mammalian genome is a key epigenetic event critical for various cellular processes. The ten-eleven translocation (Tet) family of 5mC-hydroxylases, which convert 5mC to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), offers a way for dynamic regulation of DNA methylation. Here we report that Tet1 binds to unmodified C or 5mC- or 5hmC-modified CpG-rich DNA through its CXXC domain. Genome-wide mapping of Tet1 and 5hmC reveals mechanisms by which Tet1 controls 5hmC and 5mC levels in mouse embryonic stem cells (mESCs). We also uncover a comprehensive gene network influenced by Tet1. Collectively, our data suggest that Tet1 controls DNA methylation both by binding to CpG-rich regions to prevent unwanted DNA methyltransferase activity, and by converting 5mC to 5hmC through hydroxylase activity. This Tet1-mediated antagonism of CpG methylation imparts differential maintenance of DNA methylation status at Tet1 targets, ultimately contributing to mESC differentiation and the onset of embryonic development.

作者简介：
石雨江
博士，教授，复旦生物医学研究院表观遗传学中心PI

1990年毕业于武汉大学生物系，获理学学士学位。2000年毕业于美国佛罗里达大学，获博士学位。2000年—2005年在美国哈佛大学从事博士后研究。2005年起在哈佛大学医学院担任Assistant Professor。已发表SCI论文20余篇。

代表论文
Yujiang Shi, Fei Lan, Caitlin Matson, Peter Mulligan, Johnathan R. Whetstine, Philip A. Cole, Robert A. Casero and Yang Shi. Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell .2004 ,119(7):941-953 
 
Yujiang Shi, Matson C, Lan F, Iwase S, Baba T, Shi Y. Regulation of LSD1 Histone Demethylase Activity by Its Associated Factors. Mol Cell. 2005, V19, 857-864. 

Adam Rosendorff, Shuhei Sakakibara, Sixin Lu, Elliott Kieff , Yan Xuan, Alessandra DiBacco, Yujiang Shi, Yang Shi, and Grace Gill. NXP-2 association with SUMO-2 depends on lysines required for transcriptional repression. PNAS. 2006, 103(14):5308-13. 

Huifei Liu, Marc Schmidt-Supprian, Yujiang Shi, Elias Hobeika, Natasha Barteneva, Hassan Jumaa, Roberta Pelanda, Michael Reth, Jane Skok, Klaus Rajewsky, and Yang Shi Yin Yang 1 is a critical regulator of B-cell development. Genes Dev. 2007, 21: 1179-1189. 
 
Mamta Tahiliani, Pinchao Mei, Rui Fang, Thiago Leonor, Michael Rutenberg, Fumiko Shimizu, Jing Li, Anjana Rao & Yujiang Shi. The histone H3K4 demethylase SMCX links REST target genes to X-linked mental retardation. Nature. 2007 ,31;447(7144):601-5 

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