生物通报道  近日来自上海交通大学基础医学院研究人员在国际药学领域权威杂志《British Journal of Pharmacology》上发表了题为“Anti-tumor effects of small interfering RNA targeting anion exchanger 1 in experimental gastric cancer”的研究论文。

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文章的通讯作者是上海交通大学医学院病理教研室副主任傅国辉教授，近年来主要的研究领域为肿瘤的基因治疗及离子通道蛋白的结构与功能研究。论文共同第一作者索文昊和张宁为傅国辉教授博士研究生，该试验受到国家863项目资助。

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一。胃癌可发生于任何年龄，但总的趋势是发病率随着年龄的增长而上升。青年人所患的胃癌，其恶性程度相对于中老年患者往往更为突出，应予以高度重视。由于胃癌在我国极为常见,危害性大,有关研究认为其发病原因与饮食习惯、遗传因素、胃部疾病等有关。

临床资料显示，70%以上胃癌患者存在胃酸缺乏，傅国辉课题组研究人员发现胃癌细胞特异表达的阴离子交换蛋白1（AE1）干扰胃酸分泌, 促进胃癌细胞增殖。在此基础上，历经4年努力，完成了基于RNAi策略、靶向AE1治疗胃癌的在体动物试验。试验过程包括靶向载体制备，在体稳定性检测，最佳给药途径、剂量、药效、组织分布、膜通透性及毒副作用评价等。

试验结果显示：采用药物与H. pylori联用可以诱发小鼠发生慢性胃炎、胃粘膜上皮肠化、不典型增生和胃腺癌等病变；靶向AE1 的RNAi载体使小鼠胃癌发生率由62~70%下降至15.8%，但不改变胃粘膜良性损伤的发生率；小鼠胃癌及癌旁细胞浆中可检测到该靶向制剂的存在及AE1的下调或消失；在细胞分子水平及其它胃癌动物模型上的研究均显示出与药物诱发小鼠胃癌动物模型相同的疗效。上述试验证实该制剂能有效阻断胃粘膜上皮的恶性转化过程并抑制胃癌细胞增殖。由于生理情况下AE1只丰富地表达在红细胞，而靶向载体不能通过骨髓-血液屏障，因此，在包括动物一般状况、溶血、肝肾功能、免疫反应等在内的毒理试验中均未发现明显毒副反应，说明该治疗方案对动物产生的毒性作用较小。

目前，靶向制剂已在完成中试的条件下规模制备，相关专利正在公开中。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Anti-tumor effects of small interfering RNA targeting anion exchanger 1 in experimental gastric cancer.

Background and purpose: Anion exchanger 1 (AE1) is an integral membrane protein found in erythrocytes. Our previous studies have demonstrated that AE1 is expressed in human gastric cancer cells and may be involved in the carcinogenesis of the cancer, which implies that the knockout of AE1 might impact the malignancy of this tumor. Experimental approach: Molecular and cellular experiments were performed to elucidate the role of AE1 in malignant transformation of gastric epithelium and the effects of AE1-targeted small interfering RNA (siRNA) on gastric cancer cells. The in vivo anti-tumor effect of the siRNA was evaluated in two mouse models, a nude mice bearing gastric cancer xenograft model (model-I) and an N-methyl-N-nitrosourea (MNU) and Helicobacter pylori (H. pylori) induced gastric cancer model (model-II). The siRNAs targeting AE1 were injected to the mice to assess the anti-tumor effect. Key results: AE1 participates in gastric carcinogenesis by promoting cell proliferation. AE1-targeted siRNA significantly suppressed AE1 expression and hindered tumor growth. Furthermore, the siRNA remarkably decreased the detection rate of gastric cancer, in parallel with an increased detection rate of atypical hyperplasia at the end of the experiment in model-II. This suggests that the siRNA prevented or delayed the malignant transformation of precancerous lesions in the gastric mucosas by inhibiting the growth of the cancer. Conclusions and Implications: These results suggest that AE1 is potentially a key therapeutic target and the silencing of AE1 expression in gastric cancer may open promising therapeutic approaches.

作者简介：

傅国辉
教授,医学博士，博士生导师，留学归国人员。上海交通大学医学院病理教研室副主任（主持工作）

主要研究领域为：
1．肿瘤的基因治疗；
2.离子通道蛋白质结构与功能。近年作为课题负责人共承担国家自然科学基金面上和重点项目4项，省部级课题3项,目前的在研课题为国家自然科学基金重点和面上项目。

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