生物通报道：来自中国科学院大连化学物理研究所，美国肯塔基大学等处的研究人员获得了细胞色素P450催化尼古丁反应机理研究的新进展，这项跨学科研究成果公布在国际著名学术期刊《J. Am. Chem. Soc.》杂志上。

文章的通讯作者是韩克利研究员，和美国肯塔基大学的湛昌国教授，其中韩克利研究员早年毕业于山东大学，曾先后在美国加州大学、Emory大学和纽约大学的博士后和访问教授。主要研究方向是分子反应动力学的实验和理论研究，并注重理论与实验相结合。研究方向涉及化学、物理、生物、以及材料科学等多领域的前沿和热点。目前正在开展的研究工作包括光化学与光生物学中的氢键效应等。

细胞色素P450是一类亚铁血红素—硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。在这篇文章中，研究人员利用分子对接、分子动力学模拟、QM/MM计算等方法，研究了尼古丁与CYP2A6的结合方式、CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应的机理以及5'-羟基化反应的立体选择性。

这一结果表明，虽然尼古丁在溶液中主要以质子化的形式存在，但是它主要以非质子化的形式结合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁复合物中，CYP2A6的活性中心Compound I（Cpd I）的O能够提取尼古丁的trans-5'-H或者cis-5'-H，发生5'-羟基化反应。CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应由两步组成：第一步是尼古丁的5'-H传递到Cpd I的O上（氢传递）；第二步是OH再与尼古丁的5'-位置的C结合，形成5'-羟基尼古丁（氧反弹）。其中，氢传递是决速步骤。计算结果显示，CYP2A6催化的尼古丁5'-羟基化反应容易发生在trans-5'-H上，反应的立体选择性为97%,与实验报导的立体选择性相符。

美国大学心理学权威教材《心理学纲要》（Elements of Psychology）里有一段精彩论述：“有发明创见的科学家，从他们学习的部门（学科）转移出去，而在新领域达到创造的全盛时期，这一方面不乏其例……”所谓学科转移，实际上就是跨学科研究。至于跨学科容易取得原创性成就的原因，该书认为：“这种更换研究领域，使科学家能够运用他们（原有）的观察技术和推理能力，以新的眼光来对待（面临的）旧的和困难的问题。”这也验证了中国“他山之石，可以攻玉”的名言。

近年来，国内生命科学领域的一些重要成果就是属于跨学科的新成果，比如纳米生物学研究，华中科技大去年取得的显微光学切片层析成像系统，获得小鼠全脑高分辨率图谱的研究等。因此国内许多高校也越来越重视跨学科教育，比如武汉大学就准备建立全国首个博士研究生跨学科拔尖创新人才培养试验区。进入试验区的博士生将拥有“大师+团队”的集体指导，且每个人的人才培养方案均是“量身定做”，学位证书与毕业证书也将“特制”。目前首批已有7名2011级博士进入试验区。

原文摘要：

Catalytic Mechanism of Cytochrome P450 for 5′-Hydroxylation of Nicotine: Fundamental Reaction Pathways and Stereoselectivity

A series of computational methods were used to study how cytochrome P450 2A6 (CYP2A6) interacts with (S)-(−)-nicotine, demonstrating that the dominant molecular species of (S)-(−)-nicotine in CYP2A6 active site exists in the free base state (with two conformations, SRt and SRc), despite the fact that the protonated state is dominant for the free ligand in solution. The computational results reveal that the dominant pathway of nicotine metabolism in CYP2A6 is through nicotine free base oxidation. Further, first-principles quantum mechanical/molecular mechanical free energy (QM/MM-FE) calculations were carried out to uncover the detailed reaction pathways for the CYP2A6-catalyzed nicotine 5′-hydroxylation reaction. In the determined CYP2A6–(S)-(−)-nicotine binding structures, the oxygen of Compound I (Cpd I) can abstract a hydrogen from either the trans-5′- or the cis-5′-position of (S)-(−)-nicotine. CYP2A6-catalyzed (S)-(−)-nicotine 5′-hydroxylation consists of two reaction steps, that is, the hydrogen transfer from the 5′-position of (S)-(−)-nicotine to the oxygen of Cpd I (the H-transfer step), followed by the recombination of the (S)-(−)-nicotine moiety with the iron-bound hydroxyl group to generate the 5′-hydroxynicotine product (the O-rebound step). The H-transfer step is rate-determining. The 5′-hydroxylation proceeds mainly with the stereoselective loss of the trans-5′-hydrogen, that is, the 5′-hydrogen trans to the pyridine ring. The calculated overall stereoselectivity of 97% favoring the trans-5′-hydroxylation is close to the observed stereoselectivity of 89–94%. This is the first time it has been demonstrated that a CYP substrate exists dominantly in one protonation state (cationic species) in solution, but uses its less-favorable protonation state (neutral free base) to perform the enzymatic reaction.

作者简介：

韩克利 (Prof. Ph.D. Ke-Li Han)

大连化物所1101组组长。1983年山东大学物理系本科毕业获理学学士学位，1986年中国科学院大连化学物理研究所获硕士学位，1990年中国科学院大连化学物理研究所获博士学位。美国加州大学、Emory大学和纽约大学的博士后和访问教授。1998年获“国家杰出青年基金”的支持。在国内外学术刊物上发表三百余篇学术论文，并被他人引用达一千多次。1999年“激光束与分子束反应动态学研究”获中国科学院自然科学奖一等奖，第一完成人；1999年获中国化学会青年化学家奖；2000年与美国纽约大学的张增辉教授一起获海外青年合作基金（杰出青年基金B）；2000年获大连市十大青年科技标兵；国务院政府特殊津贴；第四届辽宁省优秀科技工作者；2000年度中国科学院沈阳分院突出贡献青年科技专家；2001年获中国科学院青年科学家奖；大连市优秀科技专家；2002年辽宁省优秀科技专家；2005年“分子反应动力学的几个前沿问题研究：理论与实验”获辽宁省自然科学奖一等奖。主持与参加十多项“973”等国家重大重点等项目。

主要从事分子反应动力学的实验和理论研究，并注重理论与实验相结合。研究方向涉及化学、物理、生物、以及材料科学等多领域的前沿和热点。研究手段包括了理论计算和实验两大方面。理论计算方面既有自主开发的基于量子力学的程序包，又拥有各种流行的量子化学软件。同时，具备强大的超级计算机资源。实验方面具有多种国际先进的相关实验装置，比如通用型交叉分子束、飞秒超快激光装置、飞行时间质谱、和激光诱导荧光光谱装置等等。目前正在开展的研究工作包括光化学与光生物学中的氢键效应；阿秒物理学与飞秒化学；复杂分子体系的激发态结构及动力学；化学反应中的非绝热效应；生物酶催化的化学反应；大气与环境化学中的光解动力学；光分解水制氢及太阳能电池相关动力学机理研究；等等。
 

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