生物通报道：来自香港科技大学的叶玉如教授是一位著名的神经生物学家，她2004年因在分子神经研究领域的杰出成就，获颁有“女性诺贝尔奖”之称的“联合国教科文组织世界杰出女科学家成就奖”，为首位香港女性获得此奖项，她于同年亦获选为中国科学院院士，科研成就斐然。今年其研究组接连发表Nature Neuroscience，及Nature Cell Biology杂志上发表文章，解析治疗疾病的两种重要蛋白。

在第一篇文章中，研究人员发现了一种名为EphA4的细胞，其表面受体就是调控脑部可塑性的关键蛋白，这种蛋白能透过控制神经递质受体的表达量，调节大脑信号传导的活性。其实许多神经退化性疾病，均与脑部神经传导功能障碍有关。研究人员根据其研究结果提出，EphA4可以成为研发相关药物的新靶点，对医治与认知能力衰退有关的疾病如脑退化症，是一项重要突破。

人类的认知功能、包括记忆形成的过程，极依赖于神经系统的可塑性，即神经细胞会根据经验，对自身功能进行调节，但当中神经信号传导的分子机理，对科学界而言仍是个未解之谜。

这篇文章提出了一种能调控脑部可塑性的关键蛋白，对于治疗神经退化性疾病与神经肌肉疾病有重大意义。

研究人员不仅发现了这种关键细胞上的蛋白，而且也EphA4下游的信号蛋白，能够调控神经传导的效率，对维持肌肉力量和运动功能均起关键作用。运动神经与肌肉之间的通讯功能缺陷，正是肌肉萎缩症等神经肌肉疾病的重要致病因素，故其新发现亦为这类疾病的医疗带来新希望。

另外一篇文章中，研究人员解析了一种可以通过调节突触功能，从而影响学习和记忆能力的蛋白Cdk5的作用新机制：cdk5介导endophilin B1磷酸化与自噬，这项研究将有助于帕金森综合症的机理研究。

叶玉如教授从事帕金森综合症研究多年，她领导的研究团队发现了Cdk5可以通过调节突触功能，从而影响学习和记忆能力。研究人员通过基因技术敲除了小鼠大脑中的Cdk5，发现小鼠的学习能力有所加强。此外，研究人员又在脑退化症患者的神经细胞中，发现大量另一种蛋白的沉淀物，数量比正常人多很多，且异常活跃。令人相信，若能抑制这些蛋白的活性，便有望提高人类的记忆能力。

今年这一研究组的研究人员还在中药里发现一种能增强学习和记忆能力的物质，现已通过提取该个物质来进行新药研发，并已进行小鼠测试。研究人员将小鼠放入水池内，并训练它们找寻隐藏在水中的浮台。结果发现，同样是受过训练的小鼠，服用了新药的只需38秒便能找出浮台，没有服用药物的需要69秒才能找到，相信此药可以增强老鼠的学习记忆力。

除此之外，研究人员还发现了Cdk5不仅是自噬诱导的关键调控因子，而且能与EndoB1在帕金森综合症磷酸生物学中扮演了重要的角色。

（生物通：万纹）

原文摘要：

APC(Cdh1) mediates EphA4-dependent downregulation of AMPA receptors in homeostatic plasticity.

Homeostatic plasticity is crucial for maintaining neuronal output by counteracting unrestrained changes in synaptic strength. Chronic elevation of synaptic activity by bicuculline reduces the amplitude of miniature excitatory postsynaptic currents (mEPSCs), but the underlying mechanisms of this effect remain unclear. We found that activation of EphA4 resulted in a decrease in synaptic and surface GluR1 and attenuated mEPSC amplitude through a degradation pathway that requires the ubiquitin proteasome system (UPS). Elevated synaptic activity resulted in increased tyrosine phosphorylation of EphA4, which associated with the ubiquitin ligase anaphase-promoting complex (APC) and its activator Cdh1 in neurons in a ligand-dependent manner. APC(Cdh1) interacted with and targeted GluR1 for proteasomal degradation in vitro, whereas depletion of Cdh1 in neurons abolished the EphA4-dependent downregulation of GluR1. Knockdown of EphA4 or Cdh1 prevented the reduction in mEPSC amplitude in neurons that was a result of chronic elevated activity. Our results define a mechanism by which EphA4 regulates homeostatic plasticity through an APC(Cdh1)-dependent degradation pathway.

Cdk5-mediated phosphorylation of endophilin B1 is required for induced autophagy in models of Parkinson's disease

Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) is a serine/threonine kinase that is increasingly implicated in various neurodegenerative diseases. Deregulated Cdk5 activity has been associated with neuronal death, but the underlying mechanisms are not well understood. Here we report an unexpected role for Cdk5 in the regulation of induced autophagy in neurons. We have identified endophilin B1 (EndoB1) as a Cdk5 substrate, and show that Cdk5-mediated phosphorylation of EndoB1 is required for autophagy induction in starved neurons. Furthermore, phosphorylation of EndoB1 facilitates EndoB1 dimerization and recruitment of UVRAG (UV radiation resistance-associated gene). More importantly, Cdk5-mediated phosphorylation of EndoB1 is essential for autophagy induction and neuronal loss in models of Parkinson’s disease. Our findings not only establish Cdk5 as a critical regulator of autophagy induction, but also reveal a role for Cdk5 and EndoB1 in the pathophysiology of Parkinson’s disease through modulating autophagy.

作者简介：

叶玉如

神经生物学家。生于香港，原籍广东台山。1977年毕业于美国Simmons学院获化学和生物学双学士学位，1983年获美国哈佛大学医学院博士学位。1993年回港受聘于香港科技大学，担任教学与研究工作。因其在分子神经研究领域的杰出成就，04年获颁有“女性诺贝尔奖”之称的“联合国教科文组织世界杰出女科学家成就奖”，为首位香港女性获得此奖项，她于同年亦获选为中国科学院院士，科研成就斐然。现任香港科技大学教授、理学院院长、生物化学系主任和生物技术研究所所长。

研究成果：

叶玉如作为国际知名的神经生物学家，主要从事神经营养因子及神经讯号转导等范畴的研究，发现了一系列新型神经营养因子，并阐明了这些蛋白如何作用于神经细胞上的受体。这些成果有助理解神经营养因子如何参与在神经细胞的分化及维持过程中，揭示其应用于治疗神经退行性病变疾患 (例如：老年痴呆症、巴金森氏症) 的可能性。此外，叶玉如还在神经肌肉接点发现了崭新讯息传递机理，为治疗不同类型的肌肉神经疾病提供了重要线索。在这一研究领域方面的成就及其持续的科研努力，为神经性疾病新药的研发开辟了新途径。近年来叶玉如又与多间大学及机构组成跨学科研究组，进行“分子神经科学之基础研究及新药开发”卓越学科领域的研究。到2009年为止，叶玉如已发表文献200多篇，被其他科学家引用超过13,000次，并拥有18项专利。并担任多份国际科学刊物如Journal of Biological Chemistry的编委会成员及NeuroSignals的主编。


 

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