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生物物理所Nature子刊发表新成果
【字体: 大 中 小 】 时间:2011年06月30日 来源:生物通
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近日来自中国科学院生物物理研究所、美国西北大学芬伯格医学院(Northwestern University Feinberg School of Medicine)、清华大学、美国耶鲁大学、中科院国家纳米科学中心等研究机构的科研人员联合在《自然结构和分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志上发表了关于TDP-43基因突变导致其蛋白质聚集并产生神经毒性的研究论文。
生物通报道 近日来自中国科学院生物物理研究所、美国西北大学芬伯格医学院(Northwestern University Feinberg School of Medicine)、清华大学、美国耶鲁大学、中科院国家纳米科学中心等研究机构的科研人员联合在《自然结构和分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)杂志上发表了关于TDP-43基因突变导致其蛋白质聚集并产生神经毒性的研究论文。
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来自中国科学院生物物理研究所国家“****”人才吴瑛教授以及清华大学基础医学院的青年教师许琪为这篇文章的共同通讯作者。这项工作得到了科技部973计划和中国科学院的资助。
TDP-43是一个多功能的DNA和RNA结合蛋白,在细胞内的RNA转录、选择性剪接及mRNA稳定性调节等过程中发挥功能。在肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶变性(FTLD)病人脊髓或大脑受损区域的神经元和胶质细胞中,能检测到泛素化的蛋白质包涵体,TDP-43是其特征性成分。在家族性或散发性ALS病例中,已鉴定出30多个TDP-43的突变,它们多集中于该蛋白C端的甘氨酸富集区。到目前为止,TDP-43形成蛋白质聚集体的机制及其与神经退行疾病的关系尚不清楚。
此前,吴瑛课题组曾在美国《国家科学院院刊》(PNAS)上发表研究论文,报道了TDP-43蛋白病果蝇模型方面的研究工作,证明了在果蝇不同种类神经元中过表达人源TDP-43蛋白,能引起类似神经退行性疾病的特征。在此果蝇模型基础上,郭维锐等发现在果蝇的运动神经元中过表达野生型和A315T突变型TDP-43蛋白均能引起神经元轴突和胞体肿胀,并导致果蝇幼虫运动能力和存活力降低。TDP-43包含A315T突变位点的C端片段与朊蛋白(prion)具有序列相似性,对该片段进行结构预测发现其有形成β-sheet的趋势。合成的野生型和A315T突变型肽段在体外能形成电镜可见的纤维样沉淀,二者均对体外培养的神经元有毒性,并引起细胞死亡,而且A315T突变型肽段的毒性较野生型更强。
这些结果证明了TDP-43的野生型和A315T突变型在生物化学性质和结构方面有差异,显示出TDP-43的C端片段与朊蛋白的生化及结构性质的相似性,并提示了在病理条件下产生的TDP-43毒性肽段在神经细胞之间横向传播可能是其引起ALS和FTLD疾病的分子机制之一。
(生物通:何嫱)
生物通推荐原文摘要:
An ALS-associated mutation affecting TDP-43 enhances protein aggregation, fibril formation and neurotoxicity
Mutations in TARDBP, encoding TAR DNA-binding protein-43 (TDP-43), are associated with TDP-43 proteinopathies, including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration (FTLD). We compared wild-type TDP-43 and an ALS-associated mutant TDP-43 in vitro and in vivo. The A315T mutant enhances neurotoxicity and the formation of aberrant TDP-43 species, including protease-resistant fragments. The C terminus of TDP-43 shows sequence similarity to prion proteins. Synthetic peptides flanking residue 315 form amyloid fibrils in vitro and cause neuronal death in primary cultures. These data provide evidence for biochemical similarities between TDP-43 and prion proteins, raising the possibility that TDP-43 derivatives may cause spreading of the disease phenotype among neighboring neurons. Our work also suggests that decreasing the abundance of neurotoxic TDP-43 species, enhancing degradation or clearance of such TDP-43 derivatives and blocking the spread of the disease phenotype may have therapeutic potential for TDP-43 proteinopathies.
作者简介:
吴瑛
女,1980-1986年上海医科大学医学士,1986-1991年美国斯坦福大学肿瘤生物学博士,1991-1994年哈佛大学生物化学和分子生物学系博士后,1994年起任华盛顿大学儿科系和分子生物与药理学系助理教授,分子遗传学、分子细胞生物、发育生物学等学科博士生导师,2001年升副教授并获终身教职。论文发表于Cell、Nature、Science、MCB、J.Neuroscience,、JBC。曾获美国白血病学会连续十二年资助(从博士后、特别研究员到学者奖)。为Science、Nature、Cell、MCB、PNAS等15个杂志审稿,为美国国立健康研究院、老年痴呆基金会、加拿大医学研究委员会、意大利Telethon基金会等评审基金。在哈佛大学参与生物化学教学、在华盛顿大学参与核酸与蛋白质、细胞生物学博士生课程教学, 在英国剑桥、美国哈佛大学、宾州大学、布朗大学等做过学术报告。1998年起兼上海医科大学教授。曾获上海医科大学一等奖(1986年)和国家杰出青年科学基金(1998年), 2001年起参与中国科学院上海生命科学研究院分子生物学研究生课程教学。现任美国西北大学讲座教授,北京清华大学长江讲座教授,中国科学院生物物理研究所研究员。
研究领域:mRNA剪接、神经退行性病变的分子机理和白细胞迁移。曾获中国国家自然科学基金委员会“国家杰出青年基金”B类。
许琪
自2003年任课于清华大学基础医学院,现主讲“人类基因组计划:单基因遗传病及多基因复杂性疾病”,同时还承担八年制医学专业学生“遗传学”,研究生学位课程“基因组学”、“医学分子生物学”、“真核基因表达调控”等的授课任务。2005年12月获中国医学科学院基础医学研究所“青年教师基本功大赛”第二名和中国协和医科大学“青年教师基本功大赛”第三名; 2008年4月获霍英东教育基金会和教育部评审的“高等院校青年教师奖”。近年来,主要从事以精神分裂症、重性抑郁症、孤独症等重性精神疾病为代表的精神疾病发病机制的研究,承担科技部重大专项、973等多项国家课题。至今已发表科研论文50篇,其中35篇为SCI收录;参加了1部专著编写;申请了6项相关专利。2005年入选“北京市科技新星计划”;2005年10月获“北京市科学技术奖”二等奖(第5完成人);2006年2月获“中华医学科技奖”三等奖(第5完成人);2006年2月获由“国际精神分裂症研究协会”颁发的青年科学家奖。硕士研究生导师,同时作为导师组成员,协助指导博士研究生。
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