生物通报道：来自中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所的丁建平研究员早年毕业于南京大学，2000年回国，入选“****”杰出青年学术带头人，2001年获得国家杰出青年基金，主要从事结构生物学，主要运用结构生物学、分子生物学、生物化学、细胞生物学等方法研究生物大分子的结构和功能。近期其研究组接连发表两篇文章，揭示了两种重要酶的作用机制。

第一篇文章发表在Biochemical Journal杂志上，研究人员揭示人源kappa类谷胱甘肽转移酶（hGSTk）催化机制。

谷胱甘肽转移酶（GST）是生物体内一类重要的解毒酶，主要催化将体内疏水毒性分子亲核加成到还原性谷胱甘肽（GSH）的反应，广泛存在于各类原核和真核生物中。Kappa类GST由于其独特的细胞定位、氨基酸序列和拓扑结构，被特别单独分类，以区别于被广泛研究的胞浆/可溶性/经典类GST。在以往的研究中，这类GSTk的催化机制还未得到清楚的阐述。

丁建平研究组博士生王冰等人解析了不结合底物与结合抑制剂S-hexylglutathione（GTX）的两种不同形式的hGSTk的晶体结构，结合稳态酶动力学研究，揭示了hGSTk的催化机制。不同形式的hGSTk结构显示，在结合底物前后，hGSTk由“敞开”式构象变为“闭合”式构象，以形成完整的GSH结合位点（G位点）和疏水底物结合位点（H位点）。G位点保守的Ser16残基作为催化残基在反应中夺取GSH巯基的质子，而保守的Asp69、Ser200、Asp201和Arg202与GSH的g-谷氨酰羧基形成相互作用网络，稳定了GS-的电荷。hGSTk的H位点位于蛋白表面的大型疏水口袋，这个疏水口袋的构象具有高度灵活性，可以适应各种不同疏水底物的结合。酶动力学研究还表明，hGSTk在催化GSH和底物CDNB的连接反应中采取了快速平衡随机顺序双-双模型。研究结果还提示其它GSTk酶可能采用同样的催化反应机制。这一研究成果将有助于人们进一步理解不同类型的谷胱甘肽转移酶之间的进化关系、以及它们在体内的不同生物学功能。

另外一篇文章中，研究人员揭示了人源组蛋白乙酰转移酶MOF（hMOF）的活性调控机制，这种机制在MYST组蛋白乙酰转移酶家族中可能普遍存在。这一研究成果公布在Cell Research杂志上。

真核生物组蛋白末端的赖氨酸乙酰化修饰与基因转录激活相关，其中，H4K16位点的乙酰化具有独特而重要的功能，与基因转录、细胞衰老、癌症发生密切相关。hMOF隶属于MYST组蛋白乙酰转移酶家族，是人体内催化H4K16乙酰化的主要的组蛋白乙酰转移酶，在早期胚胎发育、DNA损伤修复和癌症发生等过程中发挥非常关键的作用。

在这篇文章中，丁建平研究组博士生孙兵法等人通过对hMOF催化结构域三维结构的研究，发现其催化活性中心附近严格保守的Lys274残基发生了乙酰化修饰，并通过质谱进行了验证。生物化学和乙酰转移酶活性实验表明Lys274的乙酰化修饰是hMOF以分子内催化的方式进行的，而且这种自身乙酰化能促进hMOF的乙酰转移酶活性。

结构分析表明，Lys274的乙酰化使得hMOF催化活性中心处于一种活性构象、以使底物赖氨酸侧链得以正确结合和定位。他们进一步发现细胞内全长的hMOF中Lys274也被自身乙酰化，其乙酰化水平受到多种组蛋白去乙酰化酶的调控，并且这一修饰对于细胞内整体H4K16乙酰化水平的调控是非常重要的。这些研究结果揭示了一种新的组蛋白乙酰转移酶活性的调控机制，这一机制在MYST组蛋白乙酰转移酶家族中可能普遍存在。

丁建平研究组研究领域为结构生物学，主要运用结构生物学、分子生物学、生物化学、细胞生物学等方法研究生物大分子的结构和功能。目前研究工作主要围绕一些具有重要生物学意义、并且与重要疾病相关的蛋白质和蛋白质复合物的结构和功能进行研究，特别是参与染色质修饰的蛋白质、参与营养和能量调节的mTOR信号转导通路的蛋白质、参与生物代谢过程的重要酶蛋白、以及抗体和抗原复合物等。

（生物通：万纹）

作者简介：

丁建平

研究员，研究组长，博士生导师，所学术委员会副主任，所长助理

个人简介：

1982年1月南京大学获理学学士学位；1984年10月中山大学获理学硕士学位；1987年10月复旦大学获理学博士学位。1987年11月至1989年6月，中国科学院上海硅酸盐研究所博士后。1989年7月至1991年8月，联邦德国柏林自由大学结晶学研究所洪堡基金会奖研金学者。1991年9月至2001年1月，美国新泽西州罗格斯大学，先后任化学与化学生物学系研究助理、研究助理教授、研究副教授，以及高级生物技术和医学研究中心助理研究员和研究员。2000年11月起，任中科院上海生科院生化细胞所研究员，为中科院“****”引进的杰出青年学术带头人，获得2001年国家杰出青年基金资助，2006年入选国家人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选。现任生化细胞所学术委员会副主任，分子生物学国家重点实验室副主任； “中国生物化学与分子生物学学会”理事、“蛋白质组学专业委员会”副主任、“蛋白质科学专业委员会” 副主任；“中国生物物理学会”理事、”分子生物物理专业委员会” 常务理事；“中国晶体学会”常务理事、”生物大分子专业委员会” 常务理事；“亚洲晶体学会”常务理事；“上海生物化学与分子生物学学会” 常务理事；“上海生物物理学会”常务理事、”分子生物物理专业委员会” 主任等；中国《生物化学与生物物理学报》、《生物化学与生物物理进展》和《生命的化学》编委、英国《BMC Structural Biology》编辑、英国《The Biochemical Journal》编辑顾问委员会委员等。

研究方向：染色质修饰蛋白质的结构生物学

研究工作：

研究领域为结构生物学，主要运用结构生物学、分子生物学、生物化学、细胞生物学等方法研究生物大分子的结构和功能。目前研究工作主要围绕一些具有重要生物学意义、并且与重要疾病相关的蛋白质和蛋白质复合物的结构和功能进行研究，特别是参与染色质修饰的蛋白质、参与营养和能量调节的mTOR信号转导通路的蛋白质、参与生物代谢过程的重要酶蛋白、以及抗体和抗原复合物等。近五年来主持、参与并完成国家、科学院和地方政府的多项重大研究项目。现已在国际重要学术刊物上发表研究论文110多篇，其中包括Nature, Nature Struct Biol, PNAS, EMBO J, J Biol Chem, Nucleic Acid Res, Structure, J Mol Biol, Biochem J, Virology等。这些研究工作不仅阐述了一些重要蛋白质分子的生物功能的结构基础、反应机理、结构和功能的关系等一系列科学问题，具有重大的科学意义；同时还为探索与这些蛋白的功能失调相关的疾病的发病机理、寻找疾病诊断的新靶标和新方法、设计和开发抗病毒和抗疾病药物等奠定了分子基础，具有重要的潜在应用价值。
 

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》