生物通报道  近日来自第二军医大学、浙江大学医学院、中国科学院上海生命科学研究院及中国医学科学院的研究人员在新研究中发现一种miRNA分子可通过特异性靶向IFN-γ基因，对人体免疫系统功能进行调节。相关研究论文在线发表在国际著名期刊《自然免疫学》（Nature Immunology）上。

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领导这一研究的是第二军医大学免疫学研究所所长曹雪涛院士，其05年当选中国工程院院士，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外知名杂志发表论文上百篇。

近几年来, miRNA成为了广大生物研究者关注的热点之一。miRNA是一类长度在19－24 个核苷酸(nt)左右的内源性非编码小分子单链RNA, 在进化过程中高度保守, 能通过与靶基因mRNA特异性的碱基互补配对, 引起靶基因mRNA的降解或者抑制其翻译, 广泛地负调控靶基因的表达。近年来大量文献报道miRNA在免疫细胞的分化发育、免疫应答的调控以及免疫系统肿瘤的发生发展等过程中发挥重要的作用。

在新文章中，研究人员发现单核细胞增生性李斯特氏菌或卡介菌 (Mycobacterium bovis Bacillus Calm ette- Guérin,BCG)感染可导致小鼠体内IFN-γ分泌细胞包括NK细胞，CD4+ T细胞和CD8+ T 细胞中一种miRNA（miR-29）表达下调。更进一步的实验表明miR-29可直接靶向IFN-γ基因mRNA从而抑制IFN-γ生成。随后，研究人员构建了一种基于“miRNA sponge”策略抑制内源性miR-29的基因工程小鼠（称之为GS29小鼠）。“miRNA sponge”是2007年麻省理工大学的Phillip Sharp和同事开发的一种长期抑制miRNA基因的高效方法。“miRNA sponge”就是指miRNA海绵，意思是吸满了miRNA，从而使得miRNA无法与天然靶点结合。研究人员发现相比于对照小鼠，单核细胞增生性李斯特氏菌感染的GS29小鼠血清中的IFN-γ呈高水平表达，单核细胞增生性李斯特氏菌显著抑制。此外，研究人员还证实GS29小鼠TH1免疫反应显著增强，并对BCG及结核杆菌表现更强的免疫耐受。

新研究揭示了一个在细菌感染的免疫反应中起重要调控作用的miRNA分子及相关机制，从而为研究人员开发出新型的免疫调节药物提供了一个新的有潜力的治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The microRNA miR-29 controls innate and adaptive immune responses to intracellular bacterial infection by targeting interferon-γ

Interferon-γ (IFN-γ) has a critical role in immune responses to intracellular bacterial infection. MicroRNAs (miRNAs) are important in the regulation of innate and adaptive immunity. However, whether miRNAs can directly target IFN-γ and regulate IFN-γ production post-transcriptionally remains unknown. Here we show that infection of mice with Listeria monocytogenes or Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin (BCG) downregulated miR-29 expression in IFN-γ-producing natural killer cells, CD4+ T cells and CD8+ T cells. Moreover, miR-29 suppressed IFN-γ production by directly targeting IFN-γ mRNA. We developed mice with transgenic expression of a 'sponge' target to compete with endogenous miR-29 targets (GS29 mice). We found higher serum concentrations of IFN-γ and lower L. monocytogenes burdens in L. monocytogenes–infected GS29 mice than in their littermates. GS29 mice had enhanced T helper type 1 (TH1) responses and greater resistance to infection with BCG or Mycobacterium tuberculosis. Therefore, miR-29 suppresses immune responses to intracellular pathogens by targeting IFN-γ.

作者简介：

曹雪涛

男，1964年出生，教授，博士生导师，05年当选中国工程院院士。现任浙江大学医学院免疫学研究所所长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任。目前是中国免疫学会理事长，“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划医药生物技术领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cell Mol Immunol杂志副主编、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等杂志编委。

曹雪涛教授对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化，论文发表于Nature Immunology；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能；从人DC cDNA文库中自主发现多条全长新基因并研究了其中20余条的功能，发现的10余种新分子获得HUGO命名；提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文136篇（影响因子>5分41篇），此外，与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文10篇，论文被SCI他引1300余次。编写和共同主编专著3部，参编10部。第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技一等奖1项(2006) 、上海市自然科学一等奖1项(2006) 、上海市科技进步一等奖1项（2001）、军队科技进步一等奖1项（1998）、国家II类新药证书2个、获得授权的国家发明专利10项。指导的6名博士生获得全国百篇优秀博士论文。

研究方向：1）肿瘤免疫治疗，2）分子免疫学

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