生物通报道  近日来自中科院水生生物研究所的研究人员在新研究中揭示了急性白血病基因MLL在斑马鱼血细胞发生过程中的作用，研究结果于7月22日在线发表在《生物化学期刊》（Journal of Biological Chemistry，JBC）上。

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领导这一研究的中科院水生生物研究所分子毒理学学科组组长肖武汉研究员，其早年毕业于武汉大学生物系，后赴美国西北大学医学院从事癌症分子生物学研究，在基因的鉴定和功能分析方面取得突出的研究成果。2006年入选中国科学院“****”。文章的第一作者是肖武汉实验室的博士生万小洋。

急性白血病基因MLL编码一个组蛋白甲基化转移酶，能通过表观遗传机制调控Hox等基因的表达。它与70多种基因发生重排是导致急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性骨髓性白血病（AML）发生的主要原因。由于小鼠mll基因敲除导致早期胚胎死亡，因此对于它在早期胚胎发育中的作用及其分子机制仍很不清楚。

在这篇文章中，研究人员利用Morpholino介导的基因敲降技术，系统分析了mll在斑马鱼早期胚胎发育过程中的作用。他们发现，mll对于斑马鱼胚胎血细胞的发生是必需的。它的敲降使斑马鱼血细胞的发生严重受阻，并最终导致胚胎死亡，与斑马鱼血细胞发生相关的标记基因的表达都受到严重影响。此外，他们还发现，与在哺乳动物中发现的一样，mll基因敲降也严重影响斑马鱼hox基因的表达，但是hox基因的过表达，并不能拯救mll敲降的表型，这说明在介导血细胞的发生过程中，除hox基因外，还有其他基因同样受到mll的调控。他们进一步通过基因芯片技术，筛选到一个受mll抑制的重要靶基因——Gadd45αa。Gadd45αa的过表达能够模拟mll敲降后的表型，而Gadd45αa的敲降能够部分拯救血细胞标记基因的表达，因此，该研究表明mll可能通过调控Gadd45αa的表达，从而影响血细胞的发生。

该研究工作得到科技部“973”、国家自然科学基金和中国科学院项目的资助。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Zebrafish mll is essential for haematopoiesis

Studies implicate an important role for the mixed lineage leukemia (Mll) gene in haematopoiesis, mainly through maintaining Hox gene expression. However, the mechanisms underlying Mll-mediated haematopoiesis during embryogenesis remain largely unclear. Here, we investigate the role of mll during zebrafish embryogenesis, in particular, haematopoiesis. Mll depletion caused severe defects in haematopoiesis as indicated by a lack of blood flow and mature blood cells as well as a significant reduction in expression of hematopoietic progenitor and mature blood cell markers. Furthermore, mll depletion prevented the differentiation of hematopoietic progenitors. In addition, we identified the N-terminal mini-peptide of Mll acted as a dominant negative form to disrupt normal function of mll during embryogenesis. As expected, mll knockdown altered the expression of a subset of hox genes. However, overexpression of these down-regulated hox genes only partially rescued the blood deficiency, suggesting that mll may target additional genes to regulate haematopoiesis. In the mll morphants, microarray analysis revealed a dramatic up-regulation of gadd45αa. Multiple assays indicate that mll inhibited gadd45αa expression and that overexpression of gadd45αa mRNA led to a phenotype similar to the one seen in the mll morphants. Taken together, these findings demonstrate that zebrafish mll plays essential roles in haematopoiesis and that gadd45αa may serve as a potential down-stream target for mediating mll function in haematopoiesis.

作者简介：

肖武汉

1968年6月出生, 博士, 研究员 1989年7月毕业于武汉大学生物系细胞生物学专业, 获学士学位; 1997年在中国科学院水生生物研究所获博士学位。1994年至1998年在中国科学院水生生物研究所任助理研究员；1998年10月至2003年10月在美国西北大学(Northwestern University)做博士后, 任研究助理(Research Associate); 2003年10月至2005年12月在美国西北大学医学院任研究助理教授（Research Assistant Professor, Faculty member)；从2005年12月开始，在中国科学院水生生物研究所任研究员; 其间，2006年8月至10月在美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh) 任研究顾问（Research Consultant)。2006年入选中国科学院“****”。

目前主要研究方向：

1. 鱼类肿瘤模型及其分子机制。
2.水环境致癌剂（Carcinogens & Mutagens）致肿瘤的分子机理及鱼类监测模型。
3.低氧信号传导途径中重要分子的识别及其分子机制。
4.EAF（EAF1 & U19/EAF2）和ELL（ELL，ELL2 & ELL3）两个基因家族形成的分子网络在肿瘤抑制和低氧信号传导中的生物学功能。

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