生物通报道  近日来自中国科技大学、美国宾夕法尼亚大学医学院和安徽医科大学的研究人员在新研究中证实Siva1蛋白在上皮细胞－间质细胞的转化(EMT)和肿瘤转移的调控中发挥着重要作用。这一研究发现为抑制肿瘤转移提供了一个新的有潜力的治疗靶点，并将推动开发出新型的抗肿瘤药物。相关研究论文于7月18日在线发表在国际著名综合性学术期刊《美国科学院院刊》 (PNAS)上。

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论文的通讯作者为中国科技大学生命科学学院的吴缅教授和美国宾西法尼亚大学医学院的杨晓鲁教授。吴缅实验室的博士生李楠是论文的第一作者。该研究成果得到了国家基金委海外青年合作基金、中科院及科技部的资助。

肿瘤转移是指肿瘤细胞脱离原发部位在远离原发部位的器官继续生长。具有转移能力的恶性肿瘤是导致肿瘤病人最主要的死亡原因。因此，深入了解肿瘤转移发生的机理和寻找影响肿瘤转移的信号分子途经一直成为癌症研究领域的难点和热点。

在这篇文章中，研究人员揭示Siva1在上皮细胞－间质细胞的转化(EMT)和肿瘤转移的调控中发挥着重要作用。他们通过实验证实Siva1可以直接通过蛋白相互作用抑制Stathmin的微管解聚活性，另一方面，Siva1也可以通过钙调蛋白激酶II (CaMK II)影响Stathmin丝氨酸16位的磷酸化水平来抑制Stathmin的活性。Siva1能够促进微管的生成和稳定，阻止焦点粘连(focal adhension)的组装，细胞迁移以及上皮细胞－间质细胞转化。研究人员在人乳腺癌组织样本中证实转移程度高的样本里Siva1和Stathmin丝氨酸16位的磷酸化均处于低水平表达。此外，在小鼠动物模型中研究人员也证实Siva1可以抑制肿瘤在小鼠体内的转移。这些结果说明：除了已经广泛认同的actin 介导的EMT之外，微管动力学在EMT中也发挥重要作用，同时阐明了Siva1在抑制细胞迁移及EMT中的重要功能，并提示肿瘤中Siva1蛋白的下调将助长肿瘤的转移。

寻找控制肿瘤转移的关键分子及其致病机理，是目前开发新的抗癌药物的主要方式。新研究工作表明，Siva1可以作为一个潜在的抑制肿瘤转移的治疗靶点，应用于抗肿瘤药物的研发；并且Siva1和pS16-Stathmin的水平可以作为乳腺癌恶性程度的标记，应用于临床上乳腺癌的早期诊断。

这篇PNAS研究论文是吴缅教授课题组与杨晓鲁教授课题组在2011年的合作研究中取得的又一项重要研究成果。今年早些时候，吴缅教授与杨晓鲁教授在《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上联合发表了一篇研究论文，这篇文章中吴缅研究组和杨晓鲁实验室的研究人员揭示了肿瘤抑制因子p53在调控磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway, PPP)中的作用机制。证明了p53可以与磷酸戊糖途径上的第一步反应的关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase， G6PD)相结合，并且抑制它的活性。

在正常情况下，p53参与阻止这一途径的进行，细胞中的葡萄糖因此被主要用于进行酵解和三羧酸循环；在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中，由于p53的突变使它失去与G6PD结合的能力和对G6PD的抑制，细胞中利用葡萄糖的另一代谢途径即磷酸戊糖途径因此加速进行，大量消耗葡萄糖，这一发现部分解释了自19世纪20年代末科学家所提出的Warburg现象（Warburg effect）。另外，由于PPP的加速，产生大量NAPDH及戊糖（DNA的组份原料），可以满足肿瘤细胞快速生长所需要的大量的DNA复制。

这一研究还第一次提出：p53除了具有转录活性外，还具有催化功能，它通过与底物瞬时结合，以”hit-and-run”的模式使G6PD酶的活性降低。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Siva1 suppresses epithelial–mesenchymal transition and metastasis of tumor cells by inhibiting stathmin and stabilizing microtubules

Epithelial–mesenchymal transition (EMT) enables epithelial cells to acquire motility and invasiveness that are characteristic of mesenchymal cells. It plays an important role in development and tumor cell metastasis. However, the mechanisms of EMT and their dysfunction in cancer cells are still not well understood. Here we report that Siva1 interacts with stathmin, a microtubule destabilizer. Siva1 inhibits stathmin's activity directly as well as indirectly through Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II-mediated phosphorylation of stathmin at Ser16. Via the inhibition of stathmin, Siva1 enhances the formation of microtubules and impedes focal adhesion assembly, cell migration, and EMT. Low levels of Siva1 and Ser16-phosphorylated stathmin correlate with high metastatic states of human breast cancer cells. In mouse models, knockdown of Siva1 promotes cancer dissemination, whereas overexpression of Siva1 inhibits it. These results suggest that microtubule dynamics are critical for EMT. Furthermore, they reveal an important role for Siva1 in suppressing cell migration and EMT and indicate that down-regulation of Siva1 may contribute to tumor cell metastasis.

作者简介：

吴缅

教授，博士生导师。中科院****引进人才。 　　
1982年本科毕业于南京师范大学生物系，1984年获美国哥伦比亚大学生物化学硕士，1988年获哥伦比亚大学分子生物学博士，1988-1990美国哈佛大学细胞发育系的博士后。1991-1995新加坡大学生物学系担任助理教授。1996-1998新加坡中央医院神经内科基因治疗组高级研究员。2000年至今，中国科学技术大学生命科学学院“****”教授。在SCI杂志上共发表了论文50多篇，被国际同行引用超过1200次。Journal of Molecular and Cell Biology副主编，Acta Biochimica et Biophysica Sinica编委，科学通报编委。
 　　

主要研究兴趣： 　　
目前正从事肿瘤细胞凋亡的分子机理以及肿瘤基因治疗的基础研究。
(1)研究诱导/阻止肿瘤细胞凋亡的分子机理，主要研究的基因包括：Survivin、Smac/DIABLO、TRAIL/Apo2L、RIP3、Ad-E1B/19K；
(2)筛选新的促/抗凋亡因子和新的凋亡通路并阐明它们在细胞凋亡调控中的作用；
(3)利用细胞凋亡的机理探索治疗疾病的方法，例如：利用激活Caspase诱导细胞凋亡达到治疗某些传染性疾病，例如：丙肝和艾滋病。

主要在研课题：
1.国家自然科学基金委员会重点项目：“p53家族蛋白调控细胞代谢的机制研究” （31030046），2011.01-2014.12；
2.国家重点基础研究发展计划(科技部)：“恶性肿瘤非编码RNA相关蛋白的功能网络与调控机制的研究” （2010CB912804），2010.01-2014.12；
3.国家自然科学基金面上项目：“核仁蛋白B23和ARF在肿瘤发生中的功能研究” （30871290），2009.01-2011.12；
4.国家自然科学基金海外青年学者合作研究基金：“锌指蛋白Siva调控P53功能的分子机理” （30728003），2008.01-2010.12。

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