生物通报道  近日来自中科院水生生物研究所的研究人员在新研究中发现p53对低氧诱导的细胞凋亡起重要的保护作用，研究结果于于7月26日在线发表于《EMBO Journal》杂志上。

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领导这一研究的中科院水生生物研究所分子毒理学学科组组长肖武汉研究员，其早年毕业于武汉大学生物系，后赴美国西北大学医学院从事癌症分子生物学研究，在基因的鉴定和功能分析方面取得突出的研究成果。2006年入选中国科学院“****”。

心肌梗塞或脑中卒发生时，组织缺血所形成的低氧环境，往往造成组织的严重坏死，其中低氧诱导的细胞凋亡是其主要原因。在心肌梗塞或脑中卒发生过程中，细胞凋亡因子BNIP3被低氧环境诱导表达，导致心肌细胞或脑神经细胞等大量死亡，这种损伤难以修复。阐明低氧诱导细胞凋亡的途径及其分子机制，对于发展心肌梗塞和脑中卒治疗的新技术以及培育耐低氧鱼类新品种具有重要指导意义。

p53作为经典的肿瘤抑制因子，它有效地诱导细胞凋亡被认为是它抑制肿瘤发生、发展的重要机制，但是对于p53在低氧诱导细胞凋亡途径中的功能一直存在争议。肖武汉实验室的博士生冯希、刘兴等首先利用体外培养细胞系，阐明p53无论在低氧或正常氧条件下，显著抑制BNIP3启动子的活性以及BNIP3的转录和翻译。通过深入分析发现：p53可以通过招募抑制子mSin3a到BNIP3启动子上的p53反应元件区，来抑制BNIP3的转录。并且，p53能通过特异性抑制BNIP3的表达对低氧诱导的细胞凋亡起保护作用。此外，他们进一步利用斑马鱼的p53突变系，从斑马鱼模型阐明：p53对斑马鱼BNIP3的同源基因nip3a起抑制作用，p53突变系在低氧条件下，细胞凋亡显著增加、胚胎死亡率明显增高，而nip3a的显性失活体能有效地阻止低氧诱导的斑马鱼细胞凋亡。因此，他们从体外和在体阐明了p53通过抑制BNIP3的表达对低氧诱导的细胞凋亡起重要的保护作用，揭示了p53在低氧诱导细胞凋亡途径中的新功能。

该研究得到国家自然科学基金、科技部973计划和中国科学院“****”的资助。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

p53 directly suppresses BNIP3 expression to protect against hypoxia-induced cell death

Hypoxia stabilizes the tumour suppressor p53, allowing it to function primarily as a transrepressor; however, the function of p53 during hypoxia remains unclear. In this study, we showed that p53 suppressed BNIP3 expression by directly binding to the p53-response element motif and recruiting corepressor mSin3a to the BNIP3 promoter. The DNA-binding site of p53 must remain intact for the protein to suppress the BNIP3 promoter. In addition, taking advantage of zebrafish as an in vivo model, we confirmed that zebrafish nip3a, a homologous gene of mammalian BNIP3, was indeed induced by hypoxia and p53 mutation/knockdown enhanced nip3a expression under hypoxia resulted in cell death enhancement in p53 mutant embryos. Furthermore, p53 protected against hypoxia-induced cell death mediated by p53 suppression of BNIP3 as illustrated by p53 knockdown/loss assays in both human cell lines and zebrafish model, which is in contrast to the traditional pro-apoptotic role of p53. Our results suggest a novel function of p53 in hypoxia-induced cell death, leading to the development of new treatments for ischaemic heart disease and cerebral stoke.

作者简介：

肖武汉

1968年6月出生, 博士, 研究员 1989年7月毕业于武汉大学生物系细胞生物学专业, 获学士学位; 1997年在中国科学院水生生物研究所获博士学位。1994年至1998年在中国科学院水生生物研究所任助理研究员；1998年10月至2003年10月在美国西北大学(Northwestern University)做博士后, 任研究助理(Research Associate); 2003年10月至2005年12月在美国西北大学医学院任研究助理教授（Research Assistant Professor, Faculty member)；从2005年12月开始，在中国科学院水生生物研究所任研究员; 其间，2006年8月至10月在美国匹兹堡大学（University of Pittsburgh) 任研究顾问（Research Consultant)。2006年入选中国科学院“****”。

目前主要研究方向：

1. 鱼类肿瘤模型及其分子机制。
2.水环境致癌剂（Carcinogens & Mutagens）致肿瘤的分子机理及鱼类监测模型。
3.低氧信号传导途径中重要分子的识别及其分子机制。
4.EAF（EAF1 & U19/EAF2）和ELL（ELL，ELL2 & ELL3）两个基因家族形成的分子网络在肿瘤抑制和低氧信号传导中的生物学功能。

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