生物通报道  近日来自北京生命科学研究所的研究人员在新研究中证实线虫中的PI3P结合蛋白EPG-6在自体吞噬（autophagy）过程中发挥着重要作用。这一研究成果于7月28日在线发表在著名生物学杂志《细胞》（Cell）旗下的子刊《发育细胞》（Developmental Cell）杂志上。

文章的通讯作者是北京生命科学研究所的张宏研究员，博士后路群为文章的第一作者。该项研究由科技部和北京市政府资助。

细胞自噬过程是一种从酵母到哺乳动物都高度保守的过程，在生物体生长发育，应对环境胁迫等方面发挥重要作用。细胞自噬的一个基本特征是形成双层膜的自噬小体(autophagosome)，包裹被降解的蛋白复合体以及损伤细胞器等，最终与溶酶体融合。到目前为止鉴定的很多自噬相关基因都参与自噬小体形成的分子过程，包括自噬小体前体结构的形成，膜泡的扩增及闭合等过程直至形成成熟的自噬小体。目前认为一种形成于ER的PI3P富集的称为Ω小体的结构在自噬小体的形成过程中发挥重要作用。自噬通路上游PI3K复合体产生P13P，募集下游PI3P结合蛋白，例如DFCP-1和ATG-18等。

在这篇文章中，研究人员利用线虫作为遗传筛选模型鉴定了线虫中PI3P结合蛋白EPG-6参与了细胞自噬过程。EPG-6直接与ATG-2相互作用，共同调节Ω小体向自噬小体发育，在epg-6和atg-2突变体中，细胞内会聚集大量自噬小体前体结构。研究人员发现EPG-6更接近与哺乳动物中的WIPI4，而线虫中另外一个PI3P结合蛋白ATG-18更接近于哺乳动物中的WIPI1，epg-6与atg-18在自噬小体形成的不同阶段发挥作用。

通过遗传分析他们还建立了线虫中自噬基因发挥作用的上下游通路，并且发现ULK1，EPG-8/ATG-14以及LGG-1与蛋白聚集体的集合都是Ω小体形成所必须的。本研究发现不同的PI3P结合蛋白在自噬过程中发挥不同的功能，并且建立一个为分析蛋白聚集体降解过程的框架。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The WD40 Repeat PtdIns(3)P-Binding Protein EPG-6 Regulates Progression of Omegasomes to Autophagosomes

PtdIns(3)P plays critical roles in the autophagy pathway. However, little is known about how PtdIns(3)P effectors act with autophagy proteins in autophagosome formation. Here we identified an essential autophagy gene in C. elegans, epg-6, which encodes a WD40 repeat-containing protein with PtdIns(3)P-binding activity. EPG-6 directly interacts with ATG-2. epg-6 and atg-2 regulate progression of omegasomes to autophagosomes, and their loss of function causes accumulation of enlarged early autophagic structures. Another WD40 repeat PtdIns(3)P effector, ATG-18, plays a distinct role in autophagosome formation. We also established the hierarchical relationship of autophagy genes in degradation of protein aggregates and revealed that the UNC-51/Atg1 complex, EPG-8/Atg14, and binding of lipidated LGG-1 to protein aggregates are required for omegasome formation. Our study demonstrates that autophagic PtdIns(3)P effectors play distinct roles in autophagosome formation and also provides a framework for understanding the concerted action of autophagy genes in protein aggregate degradation.

作者简介：

张宏 博士
北京生命科学研究所高级研究员

教育经历
1991  安徽大学生物化学系学士
2001  美国纽约 Albert Einstein College of Medicine 分子遗传学博士
 
工作经历
2009-present  北京生命科学研究所高级研究员
2004-2009     北京生命科学研究所研究员
2001- 2004    哈佛大学医学院、马萨诸塞总医院癌症中心研究员
 
研究概述

我们实验室的兴趣主要集中在研究多细胞生物中自噬作用的机理和调控机制。自噬作用是细胞内主要的代谢方式，它是通过形成一种叫做自噬小体的双膜结构来包裹细胞质和一些受损的细胞器并将它们运送到溶酶体中降解。在哺乳动物中，自噬作用在许多生理过程中发挥着极其重要的作用，包括对营养胁迫的应激性，对抗外来病原入侵以及对一些有毒性倾向的蛋白的降解。自噬作用的紊乱会引起许多病理反应，包括神经退行性疾病，肝功能异常，心肌梗塞，肿瘤发生等严重疾病。在多细胞生物里，自噬小体的诱导和形成的机制在很大程度上仍然是未知的。而且在动物发育过程中，自噬作用如何选择性识别并降解特异性底物也是存在许多争议。秀丽线虫(C. elegans)拥有一成不变的细胞谱系、丰富的实验手段，例如利用遗传筛选将不同基因归类到一条通路之中等等，这些丰富的发育生物学的背景使得秀丽线虫成为研究自噬作用过程以及蛋白质聚集体的选择性降解机制的良好模型。

我们实验室的前期工作已经在选择性降解方面取得重大突破，发现在线虫胚胎发育过程中生殖细胞的P颗粒能够被自体吞噬选择性降解，克隆了SEPA-1这个介导P颗粒被自噬系统选择性降解的关键因子，此外我们还克隆了线虫中的ATG13的功能同源基因epg-1，发现了多细胞生物特异的参与自噬作用的四个基因epg-2，epg-3，epg-4和epg-5及它们的作用机理。

实验室以后的工作主要集中在：

1.利用线虫遗传学的优势继续大规模筛选更多的参与自体吞噬的相关基因。
2.研究P颗粒等自噬降解的底物如何被选择性降解的机理。
3.研究自体吞噬的活性在生物体发育过程中的变化关系。
4.研究自体吞噬对衰老的影响。
5.揭示自体吞噬在神经细胞保护方面的功能。

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