生物通报道  最新一期出版的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志刊登了中国科学家的论文，他们利用先进的全基因组关联分析技术（GWAS）发现了Graves病（格雷夫斯氏病，简称甲亢，GD）的两个新易感基因位点。

整个研究项目是由上海交通大学医学院附属瑞金医院、国家人类基因组南方研究中心、徐州医学院附属医院、山东省临沂人民医院、蚌埠医学院第一附属医院等十几家医疗机构的研究人员共同协作完成。上海交通大学医学院附属瑞金医院的宋怀东教授、黄卫副教授、陈赛娟院士、陈家伦教授、陈竺院士以及宁光教授为这篇文章的共同通讯作者。

眼突、性躁、代谢快，严重时甚至引起心衰、昏迷——甲状腺机能亢进是一种常见病，以中青年女性多见，在我国该病患者约1400万人，且有逐年增高的趋势，其中90%属于自身免疫性甲状腺肿伴甲亢症（即Graves病）。

甲状腺刺激激素受体抗体（TRAb）是引起甲亢的元凶。它是针对自身甲状腺细胞表面的甲状腺刺激激素受体（TSHR）的抗体，与甲状腺刺激激素一样，会“催促”甲状腺分泌更多激素。但与甲状腺刺激激素不同的是，TRAb不听号令，毫无节制地刺激甲状腺，导致了甲亢。在正常情况下，TRAb本不该大量出现在人体中，然而在甲亢病人体内却似捅了马蜂窝，TRAb蜂拥而出，蜇在了甲状腺细胞上。为什么有的人体内会捅这个马蜂窝，而多数人不会呢？研究人员介绍说，这是因为遗传基因的不同起到了重要的作用。

为了解开这一疾病背后的谜团，在这篇文章中研究人员首先对3052名受试者(其中包括1536名Graves病患者，以及1516名未患该病的对照个体)进行了全基因组关联分析。在随后的研究中进一步对另一组7504名受试者（其中包括3994名Graves病患者，以及3510名对照个体）进行了检测，他们鉴定出了6个与Graves病相关联的风险位点，除了从前报道过的MHC、TSHR、CTLA4和FCRL3四个基因位点外，他们还发现了两个新的基因位点，一个是位于染色体上的6q27区域内的RNASET2，另一个是4p14区域内的GDCG4p14基因。

这项新研究不仅找到了与甲亢发病相关的两处新的染色体变异区域，首次揭示了致病基因差异是导致甲亢药物治疗效果因人而异的原因，初步解开了甲亢发病机制的谜团。并为甲亢治疗方法的窜则和预后的评估提供了重要的生物标志。

此外，不久前来自上海交通大学医学院免疫学研究所，中科院上海生科院健康科学研究所，瑞金医院内分泌研究所的研究人员在Graves病中的研究中取得了另一项突破性进展，在这一研究中科研人员发现了Graves病的的重要调控机制，不仅揭示了这种疾病免疫失衡机制和关键调控靶点，也为形成免疫干预治疗的新策略提供了重要的理论基础和实验依据。这一研究成果公布在《The Journal of Immunology》杂志上。

在这篇文章中，研究人员发现Graves病患者体内重要免疫调节细胞(Treg细胞)数量明显下降，而其树突状细胞(DC)发生极化偏移，DC亚型浆细胞样DC(pDC)比例明显升高。更重要的是，研究发现这种pDC极化偏移引起分泌IFN-alpha增加，导致Treg细胞发生凋亡，提示pDC诱导的Treg细胞凋亡是导致Graves病免疫失衡的重要机制之一。进一步的研究发现，寡核苷酸UDP通过P2Y6受体途径能够抑制pDC的功能，可恢复Treg细胞的免疫抑制活性(图解2)。

此项研究不仅揭示了Graves病免疫失衡机制和关键调控靶点，也为形成免疫干预治疗的新策略提供了重要的理论基础和实验依据。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A genome-wide association study identifies two new risk loci for Graves' disease

Graves' disease is a common autoimmune disorder characterized by thyroid stimulating hormone receptor autoantibodies (TRAb) and hyperthyroidism. To investigate the genetic architecture of Graves' disease, we conducted a genome-wide association study in 1,536 individuals with Graves' disease (cases) and 1,516 controls. We further evaluated a group of associated SNPs in a second set of 3,994 cases and 3,510 controls. We confirmed four previously reported loci (in the major histocompatibility complex, TSHR, CTLA4 and FCRL3) and identified two new susceptibility loci (the RNASET2-FGFR1OP-CCR6 region at 6q27 (Pcombined = 6.85 × 10−10 for rs9355610) and an intergenic region at 4p14 (Pcombined = 1.08 × 10−13 for rs6832151)). These newly associated SNPs were correlated with the expression levels of RNASET2 at 6q27, of CHRNA9 and of a previously uncharacterized gene at 4p14, respectively. Moreover, we identified strong associations of TSHR and major histocompatibility complex class II variants with persistently TRAb-positive Graves' disease.

打赏

下载安捷伦电子书《通过细胞代谢揭示新的药物靶点》探索如何通过代谢分析促进您的药物发现研究

10x Genomics新品Visium HD 开启单细胞分辨率的全转录组空间分析！

欢迎下载Twist《不断变化的CRISPR筛选格局》电子书

单细胞测序入门大讲堂 - 深入了解从第一个单细胞实验设计到数据质控与可视化解析

下载《细胞内蛋白质互作分析方法电子书》