生物通报道：来自北京生命科学研究所，中国医学科学院/北京协和医学院，辛辛那提儿童医院医学中心等处的研究人员发表题为“Role for the Membrane Receptor Guanylyl Cyclase-C in Attention Deficiency and Hyperactive Behavior"的文章，首次揭示一个肠分泌肽类激素的膜受体鸟苷酸环化酶C选择性地表达于中脑多巴胺神经元上，并以独特的生理机制调控动物的注意力和运动水平。这一研究成果公布在Science杂志上。

文章的通讯作者是北京生命科学研究所的罗敏敏研究员，其研究组长期以来从事嗅觉神经系统方面的研究。文章的第一作者是北京生命科学研究所的研究生龚蓉，丁澄和胡霁，其他作者还有NIBS技术员卢尧，中科院武汉数学物理所的徐福强和刘飞，辛辛那提儿童医院医学中心的 Elizabeth Mann和 Mitchell B. Cohen。这项研究在NIBS完成，由科技部973计划及北京市政府的资助。

中脑多巴胺神经元调节许多种重要的行为过程，它们的功能障碍常与多种人类精神疾病相关，比如注意力缺陷多动障碍（ADHD）和精神分裂症。所以找到可以特异调节它们的活动的细胞靶点是非常重要的。

在这篇文章中，研究人员发现这些神经元选择性的表达鸟苷酸环化酶C(GC-C)。GC-C被激活后可以增强由谷氨酸和乙酰胆碱受体介导的中脑多巴胺神经元的激动性反应，该效应有赖于依赖于环化鸟苷酸（cGMP）的蛋白激酶-G的活性。GC-C基因敲除的小鼠同时表现出多动和注意力缺失。而且，这些行为缺陷可以被治疗注意力缺陷多动障碍的药物以及蛋白激酶-G地激动剂加以挽救。这些结果提示脑中的GC-C/PKG信号通路具有重要的行为和生理作用，并且为寻找新的针对精神疾病的治疗方法提供了线索。

GC-C是受体鸟苷酸环化酶成员之一，在肠黏膜细胞、原发和转移性大肠癌细胞中特异性表达，受到大肠杆菌热稳定肠毒素(STa)、鸟苷素和尿鸟苷素激活，可调节肠道水、电解质的动态平衡和肠上皮细胞转变和增殖，抑制大肠癌细胞的增殖，因而是大肠癌微转移诊断、分期和术后随访监测的临床指标。

原文摘要：

Role for the Membrane Receptor Guanylyl Cyclase-C in Attention Deficiency and Hyperactive Behavior

Midbrain dopamine neurons regulate many important behavioral processes, and their dysfunctions are associated with several human neuropsychiatric disorders such as Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and schizophrenia. Here, we report that these neurons in mice selectively express guanylyl cyclase-C (GC-C), a membrane receptor previously thought to be expressed mainly in the intestine. GC-C activation potentiates the excitatory responses mediated by glutamate and acetylcholine receptors via the activity of cGMP-dependent protein kinase (PKG). GC-C knockout mice exhibit hyperactivity and attention deficits. Moreover, their behavioral phenotypes are reversed by ADHD therapeutics and a PKG activator. These results indicate important behavioral and physiological functions for the GC-C/PKG signaling pathway within the brain and suggest new therapeutic targets for neuropsychiatric disorders related to the malfunctions of midbrain dopamine neurons.

作者简介：

罗敏敏 博士
北京生命科学研究所高级研究员

教育经历
2000
美国宾夕法尼亚大学神经学博士

1997
美国宾夕法尼亚大学 计算机科学硕士

1995
北京大学心理学学士

工作经历

2005-present
北京生命科学研究所研究员

2004 -2005
中科院神经科学研究所研究员

2000-2004
杜克大学神经生物学系博士后

研究兴趣

本实验室目前主要研究两个相关的神经生物学问题：

1．嗅觉信号在哺乳动物脑中的编码；

2．一些基本的动物行为在神经环路水平上的生理机制。

哺乳动物能够检测和区分不可胜数的气味分子。在过去的十多年中，对嗅觉系统的研究有了突飞猛进的进步。然而至今对于气味分子在嗅球及嗅皮层中的编码方式仍不清楚。我们实验室运用电生理，光学成像，及遗传工程的手段，研究嗅觉系统内细胞对气味的表征及至下级中枢的投射。我们最近的工作发现哺乳动物拥有特殊的嗅觉通路来灵敏地检测空气中的CO2。下一步的工作将研究这些检测CO2的细胞在中枢的投射及如何影响动物的行为。我们另外发现，两侧的嗅觉图谱在嗅球水平有精细的连接。我们实验室现在及未来几年将着力研究嗅球及大脑皮层的神经通路是如何处理嗅觉信号的，以及这些处理是如何受到动物行为状态的调节。

一些特殊气味，类如其它同类或其天敌所释放的体味，能够尤其敏感地被检测并有效触发特定的行为，类如交配、攻击、或先天性的恐惧。这些信号的检测及对行为的影响主要通过由嗅球经内侧杏仁核至下丘脑的神经通路所完成。我们运用电生理、神经示踪、遗传工程及行为分析的手段，研究嗅觉信号在嗅球，内侧杏仁核及下丘脑的加工和表征。我们正在验证标记通路的假说：即是否有特定的受体细胞及与其直接相联的中枢通路通过选择性地对不同的社会性嗅觉信号起反应来调控相关的特定行为。我们也通过在脑切片条件下记录这些神经通路中细胞的内在特性及突触特性，来研究社会信号表征的生理基础。

中脑多巴胺细胞对于动物的学习、动机、运动、以及清醒状态起重要作用。这些细胞活动的异常与许多神经疾病，如精神分裂症、多动症、帕金森症等疾病紧密相关。我们实验室最近发现一些受体特异地表达在这些细胞中，可以有效调节这些细胞的活动。我们将进一步研究这些受体蛋白影响细胞活动的分子细胞机制，以及这种调节对动物行为的影响。我们的工作不仅可以有助于理解感觉系统和一些基本行为的神经生物学基础，亦可具有临床意义。

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