生物通报道：中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所，中国科学院干细胞生物学重点实验室发育与疾病研究组的研究人员发表了题为“Dominant-Negative C/ebpα and Polycomb Group Protein Bmi1 Extends Short-Lived Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Lifespan and Induces Lethal Dyserythropoiesis”的文章，分析了造血发育和白血病发生过程中的关键调控因子C/ebpα和Bmi1在早期造血干/祖细胞生存和自我更新能力维持方面的作用，为了解造血干细胞自我更新的分子调控机制，并进一步揭示造血系统发育和血液系统疾病发生的机理提供了宝贵的资料。这一研究成果公布在国际著名学术期刊《Blood》杂志上。

文章的通讯作者是中科院刘廷析研究员，这位一生献身于科学研究的科研人员日前病逝，年仅44岁。这一消息令人震惊，刘廷析研究员在学成回国后一直从事白血病研究，以及斑马鱼资源库和多功能、复合型的斑马鱼技术平台的研究，发表了多篇重要的文章。

这篇文章主要利用斑马鱼这一模式生物，研究了造血发育和白血病发生过程中的关键调控因子C/ebpα和Bmi1在早期造血干/祖细胞生存和自我更新能力维持方面的作用，并建立了造血发育异常的斑马鱼疾病模型。该项成果为了解造血干细胞自我更新的分子调控机制，并进一步揭示造血系统发育和血液系统疾病发生的机理提供了宝贵的资料。

刘廷析研究组博士研究生周婷同学在刘廷析研究员的指导下，以新兴模式生物斑马鱼为研究对象，利用早期造血组织特异性的lmo2启动子和Cre-loxP系统，在斑马鱼原始造血干细胞(primitive hematopoietic stem/progenitor cells)中特异性表达了白血病关键因子显性负的C/ebpα蛋白和Bmi1蛋白。结果显示，在早期造血干/祖细胞中特异性表达显性负的C/ebpα蛋白(Dominant-Negative C/ebpα)可以延长这群自我更新(self-renewal)能力有限的短程干细胞(short-lived stem cells)的细胞寿命，直到胚胎定向造血(definitive hematopoiesis)阶段，并进一步诱发红系造血异常(erythropoietic dysplasia)。

进一步分子学实验证实：C/ebpα蛋白可通过结合Bmi1基因启动子区的C/EBP结合序列，使C/ebpα显性负转基因系的Bmi1表达特异性上升；在斑马鱼早期造血干/祖细胞特异性过表达Bmi1可获得与C/ebpα显性负转基因鱼系非常相似的表型，反之则可以使C/ebpα显性负导致的异常表型基本消失。这些结果提示：表观遗传学调控因子Bmi1可能是C/ebpα蛋白的直接下游，Dominant-Negative C/ebpα正是通过上调Bmi1影响早期造血干/祖细胞的生存及自我更新能力。

原文摘要：

Dominant-Negative C/ebpα and Polycomb Group Protein Bmi1 Extends Short-Lived Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Lifespan and Induces Lethal Dyserythropoiesis

The primitive hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) during embryonic hematopoiesis are believed to be short-lived (SL) with limited self-renewal potential. The fate and consequence of these short-lived HSPCs, once reprogrammed into "long-lived" in a living animal body, remain unknown. Here we show that targeted expression of a dominant-negative C/ebpα (C/ebpαDN) in the primitive SL-HSPCs during zebrafish embryogenesis extends their lifespan, allowing them to survive to later developmental stage to colonize the definitive hematopoietic sites, where they undergo a proliferative expansion followed by erythropoietic dysplasia and embryonic lethality due to circulation congestion. Mechanistically, C/ebpαDN binds to a conserved C/EBP-binding motif in the promoter region of bmi1 gene, associated with a specific induction of bmi1 transcription in the transgenic embryos expressing C/ebpαDN. Targeted expression of Bmi1 in the SL-HSPCs recapitulates nearly all aberrant phenotypes induced by C/ebpαDN, while knockdown of bmi1 largely rescues these abnormalities. The results indicate that Bmi1 acts immediate downstream of C/ebpαDN to regulate the survival and self-renewal of HSPCs and contribute to the erythropoietic dysplasia.

作者简介：

刘廷析　研究员

2004年入选中国科学院“****”

　　简介：1967年生。1996年8月至1999年7月在上海第二医科大学瑞金医院上海血液学研究所，攻读血液学博士学位。1999年8月至2004年5月在美国哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所做博士后研究。

　　1990年9月至1993年8月在贵州省贵阳医学院附属医院内科住院医师。2004年5月至今，任中国科学院上海生命科学研究院-上海第二医科大学健康科学中心研究组长。

　　研究领域：利用人类疾病脊椎动物模式生物-斑马鱼的生物学，基因组学和遗传学优势，进行造血系统发育与疾病的分子信号传导路径研究；探索在活体动物内进行小分子候选药物筛选及其实用性评估。



 

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