生物通报道  肿瘤转移是指肿瘤细胞脱离原发部位在远离原发部位的器官继续生长。具有转移能力的恶性肿瘤是导致肿瘤病人最主要的死亡原因。因此，深入了解肿瘤转移发生的机理和寻找影响肿瘤转移的信号分子途经一直成为癌症研究领域的难点和热点。近期中国的科研人员在肿瘤的转移及侵袭研究中取得突破性进展，多篇研究论文发表在PNAS、Cancer cell等国际顶级期刊上。

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Siva1 suppresses epithelial–mesenchymal transition and metastasis of tumor cells by inhibiting stathmin and stabilizing microtubules

近日来自中国科技大学、美国宾夕法尼亚大学医学院和安徽医科大学的研究人员在新研究中证实Siva1蛋白在上皮细胞－间质细胞的转化(EMT)和肿瘤转移的调控中发挥着重要作用。这一研究发现为抑制肿瘤转移提供了一个新的有潜力的治疗靶点，并将推动开发出新型的抗肿瘤药物。相关研究论文在线发表在国际著名综合性学术期刊《美国科学院院刊》 (PNAS)上。

在这篇文章中，研究人员揭示Siva1在上皮细胞－间质细胞的转化(EMT)和肿瘤转移的调控中发挥着重要作用。他们通过实验证实Siva1可以直接通过蛋白相互作用抑制Stathmin的微管解聚活性，另一方面，Siva1也可以通过钙调蛋白激酶II (CaMK II)影响Stathmin丝氨酸16位的磷酸化水平来抑制Stathmin的活性。Siva1能够促进微管的生成和稳定，阻止焦点粘连(focal adhension)的组装，细胞迁移以及上皮细胞－间质细胞转化。研究人员在人乳腺癌组织样本中证实转移程度高的样本里Siva1和Stathmin丝氨酸16位的磷酸化均处于低水平表达。此外，在小鼠动物模型中研究人员也证实Siva1可以抑制肿瘤在小鼠体内的转移。这些结果说明：除了已经广泛认同的actin 介导的EMT之外，微管动力学在EMT中也发挥重要作用，同时阐明了Siva1在抑制细胞迁移及EMT中的重要功能，并提示肿瘤中Siva1蛋白的下调将助长肿瘤的转移。

寻找控制肿瘤转移的关键分子及其致病机理，是目前开发新的抗癌药物的主要方式。新研究工作表明，Siva1可以作为一个潜在的抑制肿瘤转移的治疗靶点，应用于抗肿瘤药物的研发；并且Siva1和pS16-Stathmin的水平可以作为乳腺癌恶性程度的标记，应用于临床上乳腺癌的早期诊断。

CCL18 from Tumor-Associated Macrophages Promotes Breast Cancer Metastasis via PITPNM3

来自中山大学、广州医学院、中国科学技术大学及美国哈佛医学院等处的研究人员在新研究中证实肿瘤相关性巨噬细胞（TAMs）分泌的趋化因子CCL18在乳腺癌细胞的侵袭与转移中起着重要的促进作用，CCL18高水平表达与乳腺癌患者的不良预后密切相关。这一研究成果发布在著名生物学杂志《细胞》（Cell）旗下的子刊《癌细胞》（Cancer cell）上。

由多种良性基质细胞组成的肿瘤微环境在肿瘤的进展与转移中发挥着关键性的作用。TAMs是其中最重要的一类迁移相关细胞。来自临床与流行病学研究的大量数据表明TAM的密度与包括乳腺癌在内的几种癌症不良预后密切相关。尽管在过去的研究中科学家们证实EGF、VEGF和MMP7/9等因子在TAM推动的肿瘤发展中起重要作用，然而这些因子主要是由癌细胞自身分泌产生。目前对于TAMs分泌的细胞因子表达谱以及在肿瘤进展中的关键作用还不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员首先从六名乳腺浸润性导管癌患者处获得了肿瘤相关性巨噬细胞和外周血单核细胞（PBM）样品。利用qRT-PCR方法对M2巨噬细胞相关的细胞因子进行了筛查，发现在TAMs中趋化因子CCL18呈高水平表达。进而研究人员在另一组33名侵袭性乳腺癌患者的样品中利用qRT-PCR、Western blotting、免疫组化的方法检测获得了一致的结果。研究人员还证实血液与乳腺癌间质中CCL18的高水平表达与乳腺癌细胞转移及患者的不良预后密切相关。乳腺TAM通过分泌CCL18启动整合素聚集，增强癌细胞与细胞外基质粘附从而推动癌细胞侵袭。在进一步的试验中，研究人员证实PITPNM3作为功能性受体在CCL18促进癌细胞转移中发挥关键性的作用，抑制PITPNM3可终止CCL18介导的肿瘤侵袭和转移。

新研究结果表明CCL18是推动乳腺癌转移的重要作用因子，CCL18-PITPNM3相互作用在启动细胞内钙信号，促使乳腺癌细胞侵袭中发挥关键性的作用。

Functional Cooperation of RKTG with p53 in Tumorigenesis and Epithelial–Mesenchymal Transition

近日中科院上海生科院营养所陈雁课题组在国际肿瘤研究领域权威杂志Cancer Research上揭示了RKTG与p53在肿瘤发生及上皮细胞间质转型（EMT）方面的协同功能。

陈雁课题组近年来集中在RKTG的研究。在前期工作中，他们发现了RKTG是一个对Ras到ERK信号通路进行空间调控的蛋白，而Ras到ERK的信号通路参与了多个关键的细胞功能，在肿瘤的形成中尤为重要。他们的一系列工作发现RKTG具有抑癌基因的功能。有意思的是，RKTG基因敲除小鼠不会自发形成肿瘤，而另一方面，p53作为一个研究非常深入的抑癌基因，当在小鼠中敲除p53以后，p53杂合小鼠从12个月才开始发生肉瘤及其它恶性肿瘤。陈雁课题组博士生蒋玉辉等人的研究发现在RKTG和p53基因双敲除的杂合小鼠中，从7个月开始就有自发性的皮肤肿瘤发生，并且肿瘤组织上皮有增生和EMT现象。EMT是介导肿瘤细胞浸润和转移的最重要环节，在一系列的动物和细胞实验中，蒋玉辉等人验证了RKTG和p53对于EMT的发生都发挥了关键的功能。

该研究不仅第一次揭示了RKTG和p53两个抑癌基因在肿瘤形成过程中的协同功能，还发现它们参与了肿瘤细胞的EMT过程，并提出p53是一个调控EMT的“关卡”，只有在这一“关卡”功能丧失的情况下，肿瘤细胞才能有效地进行EMT，进而参与肿瘤的浸润和转移。因此，该研究不但深化了对于肿瘤浸润和转移的认识，也为未来肿瘤的治疗提供了一个新的理论依据。

（生物通：何嫱）

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