生物通报道  近日来自中科院上海生命科学研究院生化与细胞所的研究人员在Hedgehog信号通路传递研究中取得新进展，相关研究论文于8月16日在线发表在《Cell Research》杂志上。

中科院上海生命科学研究院生化与细胞所赵允研究员和张雷研究员为这篇文章的共同通讯作者。该课题得到了国家科技部、国家自然科学基金委以及上海市的经费支持。

Hedgehog（Hh）信号通路作为生物进化史上最为保守的信号途径之一，控制了脊椎动物以及非脊椎动物众多发育过程中细胞的生长及分化。Hh信号通路的异常将会导致包括出生缺陷及癌症、肥胖在内的多种发育异常和生理性疾病。

Hh是一种分泌蛋白。Hh信号通路包含Patched（Ptc）、Smoothened（Smo）及通路下游的Costal2（Cos2）、Fused(Fu)、Suppressor of fused （Su(fu)）、Cubitus interruptus （Ci） 等多种蛋白。在无Hh的情况下，Smo的活性被Ptc所抑制，同时全长的Ci会被PKA、GSK3及CKI磷酸化，并降解为片段化的Ci75，抑制下游基因的表达。而在有Hh的情况下，Hh与 Ptc结合后能解除Ptc对Smo的抑制作用，导致Smo被PKA、CKI磷酸化并在膜上聚积，同时Smo分子的C-末端发生构象改变，由闭合的无活性的状态转变为开放的有活性的状态，进而激活下游通路。然而直到现在研究人员对于Smo如何将不同浓度的Hh信号通过Cos2/Fu复合物传递到下游的生物学机制并不清楚。

在这篇文章中，研究人员证实Hh浓度梯度信号所引发的Smo磷酸化水平的升高，能够通过Smo与Cos2之间的动态相互作用将Cos2/Fu复合物招募到质膜上，从而诱导Fu二聚化。二聚化的Fu通过自我磷酸化激活并进而磷酸化其底物Cos2与Sufu而将Hh信号传递至下游。这一过程将促使全长的转录因子Ci155由Cos2及Sufu动态解离出来并进入细胞核内启动目的基因的表达。这项研究表明，细胞能够通过动态调节Fu二聚化及其激酶活性而感应不同水平的Hh信号。另外也提示了Hh信号通路成员如何通过磷酸化影响他们的活性与Ci的细胞核定位，从而启动不同的下游基因表达。

由于Hh通路在进化上是最为保守的信号通路之一，果蝇中Hh信号转导机制的研究对深入理解哺乳动物中Shh信号途径的作用机制及Shh相关癌症及肥胖的靶向治疗具有十分重要的借鉴意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Transduction of the Hedgehog signal through the dimerization of Fused and the nuclear translocation of Cubitus interruptus

The Hedgehog (Hh) family of secreted proteins is essential for development in both vertebrates and invertebrates. As one of main morphogens during metazoan development, the graded Hh signal is transduced across the plasma membrane by Smoothened (Smo) through the differential phosphorylation of its cytoplasmic tail, leading to pathway activation and the differential expression of target genes. However, how Smo transduces the graded Hh signal via the Costal2 (Cos2)/Fused (Fu) complex remains poorly understood. Here we present a model of the cell response to a Hh gradient by translating Smo phosphorylation information to Fu dimerization and Cubitus interruptus (Ci) nuclear localization information. Our findings suggest that the phosphorylated C-terminus of Smo recruits the Cos2/Fu complex to the membrane through the interaction between Smo and Cos2, which further induces Fu dimerization. Dimerized Fu is phosphorylated and transduces the Hh signal by phosphorylating Cos2 and Suppressor of Fu (Su(fu)). We further show that this process promotes the dissociation of the full-length Ci (Ci155) and Cos2 or Su(fu), and results in the translocation of Ci155 into the nucleus, activating the expression of target genes.

作者简介：

赵允

研究员，研究组长，博士生导师

1992年山东大学微生物系微生物学专业毕业，获理学学士学位；2001年北京大学生命科学院分子细胞生物学专业毕业，获理学博士学位；2001-2004年在美国哈佛大学医学院从事博士后研究工作；2004-2008年在美国德州大学西南医学中心从事博士后研究工作。2008年6月起任中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究组长。

研究方向：细胞内信号传导通路的异常与疾病发生的分子基础

研究工作：
生长调控是所有物种发育过程中最基本的过程之一，关于其机理的研究不仅是一个重大基础理论问题，也是相关疾病如肿瘤发生、发展的重要内容。细胞内信号传导通路的异常是疾病发生的分子基础，研究信号传导途径的异常将有助于我们最终理解疾病的本质,使基于疾病通路(Pathway-based)和疾病模型的药物创新和靶向治疗成为可能。由于很多疾病的研究无法在人体上直接进行，模式生物已成为研究人类多种疾病或基因功能不可替代的关键工具。虽然动物的形态迥然不同，但其发育过程中的许多调控基因，分子及细胞调控机制却十分类同。一个很特殊的例子是对所谓Hedgehog (Hh)基因的研究。Hh蛋白控制了脊椎动物以及非脊椎动物众多发育过程中细胞的生长及分化。Hh信号活性的错误调节可以导致包括基础细胞癌在内的多种人类疾病。我们实验室将在果蝇以及哺乳动物细胞体系中，对Hh信号传导途径相关的重要分子Smoothened(Smo)，Fused(Fu)等的功能，拟在分子，蛋白，细胞及遗传发育等各种水平上进行进一步深入研究。并利用果蝇RNAi突变体库筛选与Hh信号传导途径相关的新基因，及其它肿瘤疾病相关的新基因。

张雷

1991-1995年吉林大学分子生物学系，学士；1995-1998年吉林大学酶工程国家重点实验室，硕士；1998-2001年中国科学院遗传与发育生物学研究所，博士；2001-2008年，美国德克萨斯大学西南医学中心，先后为博士后，Assistant Instructor；现应聘为中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究组长。动物发育过程中，细胞生长和组织分化的协调作用决定了一定大小和形态的器官形成。我们以果蝇为主要模式动物，利用其成熟的遗传学研究方法，结合分子、细胞、生化等手段，筛选和鉴定发育过程中调控细胞生长，器官大小和组织分化的重要信号转导通路。其目标是通过研究发育生物学的基本问题，发现与肿瘤发生等遗传学疾病相关的信号转导通路的分子遗传机制。 Hippo信号转导通路通过促进细胞调亡和限制细胞增殖调控器官大小的发育，越来越多的证据表明，Hippo信号的调控可能与人类的肿瘤发生密切相关。我们开展的研究包括： 1. 筛选和鉴定Hippo信号转导通路的新成员，并进一步鉴定Hippo信号的直接靶基因。 2. 研究Hippo信号转导通路与其它信号转导通路的相互联系。 3. 利用哺乳动物突变体细胞系进一步深入研究Hippo信号与癌症的关系。 4. 研究参与发育生长调控的microRNA功能系。

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