生物通报道  复旦大学创建于1905年，原名复旦公学，是中国人自主创办的第一所高等院校，2000年复旦大学与上海医科大学合并，成立新的复旦大学。在刚刚出炉的2011亚洲大学排名中，复旦大学名列21位，大陆高校中紧跟北京大学和清华大学，可见其实力不可小窥。近期来自复旦大学的研究人员捷报频传，多项研究成果发表在国际著名生物学杂志Cell旗下的子刊上。

Histone Demethylase UTX-1 Regulates C. elegans Life Span by Targeting the Insulin/IGF-1 Signaling Pathway

来自中科院上海生科院计算机生物学研究所、中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所、中科院遗传与发育生物学研究所等机构的研究人员在新研究中发现组蛋白H3H27me2/3去甲基酶UTX-1/UTX对衰老发挥了重要的调控作用。这一研究成果于2011年8月3日作为封面文章在线发表于国际著名学术期刊《细胞-代谢》（Cell Metabolism）上，该杂志同期以preview的形式对这项研究给予了高度评价。

衰老是一个基本的生物学现象，在人口老龄化日趋严重的情况下，对其调控机制的研究显得极为重要。在发育和衰老过程中，表观遗传学调控被认为可能起到重要作用，但是长久以来这方面的证据一直很少，具体作用机理还不清楚。

在这篇文章中，研究人员通过生物化学、分子生物学、遗传学和系统生物学相结合的方法，证实组蛋白H3H27me2/3去甲基酶UTX-1/UTX对衰老发挥了重要的调控作用。在秀丽线虫中，该基因的杂合突变体及野生型的RNAi敲降后都能极大的延长线虫寿命，使其抗逆性也大大加强。遗传学分析发现其功能依赖于胰岛素样信号通路。杂合突变或敲降后的机体内胰岛素样信号通路的一部分受体和激酶处于较高的抑制性标记H3H27me3修饰状态，从而引起表达量的降低，抑制了衰老信号的传递，最终导致控制寿命的重要转录因子DAF-16功能的增强，从而延缓了衰老。这种通过重新建立组蛋白修饰模式的作用方式揭示了细胞的重编程在抑制衰老过程中的重要作用，并提示其作用机制在哺乳动物细胞中同样存在。

该研究首次报道了通过体细胞发挥功能的组蛋白修饰基因对衰老这一重要生物学过程的调控作用，加深了对表观遗传功能的认识，并为新型抗衰老药物的研发提供了潜在的靶点。

LGN/mInsc and LGN/NuMA Complex Structures Suggest Distinct Functions in Asymmetric Cell Division for the Par3/mInsc/LGN and Gαi/LGN/NuMA Pathways

细胞不对称分裂（Asymmetric cell division）是多细胞生物发育的基础。细胞不对称分裂的重要特征是细胞命运决定子在细胞分裂期间的不对称分离。细胞不对称分裂一般要经历4个步骤：在细胞中建立一个极性轴；沿此轴定向并形成纺锤体；细胞命运决定子沿极性轴作极性分布；细胞分裂后，不同的细胞命运决定子指导决定细胞的不同命运。

过去研究人员在无脊椎动物实验中证实借助衔接蛋白mInscuteable (mInsc)连接的 Par3/Par6/aPKC复合体和NuMA/LGN/Gαi复合体在细胞的不对称分裂过程中发挥关键性的作用。然而直到现在科学家们对于LGN与NuMA和mInsc相互连接的分子基础还不是很清楚。

在这篇文章中，张明杰教授以及复旦大学王文宁教授共同领导研究人员通解析了LGN/NuMA以及LGN/mInsc复合物的高分辨率晶体结构，进一步结合生物化学和细胞生物学实验，研究人员发现LGN/NuMA以及LGN/mInsc之间存在着相互排斥作用，而mInsc显示结合优先性。

新研究结果表明Par3/mInsc/LGN 和NuMA/LGN/Gαi复合体在细胞不对称分裂中发生了连续及部分重叠的功能。这一研究发现为研究人员更深入地了解细胞不对称分裂机制提供了新的研究数据。这一研究成果在线发表在8月5日的《molecular cell》杂志上。

PHD Finger Recognition of Unmodified Histone H3R2 Links UHRF1 to Regulation of Euchromatic Gene Expression

来自复旦大学、美国纪念斯隆－凯特琳癌症中心、清华大学、新兴企业星座制药（Constellation Pharmaceuticals）公司、哈佛大学医学院的研究人员在新研究中解析了一个甲基化关键蛋白UHRF1的晶体结构及功能机制。这一研究成果在线发表在著名国际期刊《细胞》（Cell）杂志旗下的子刊《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

自从科学家破解了构成人类和动物基因组的碱基密码以来，研究人员将研究焦点开始转向研究基因功能的其他化学修饰层次，即表观遗传学。表观遗传学与基因序列本身一样重要，因为它控制基因是否被开启或关闭，从而决定它们是否制造蛋白质。在过去的几十年里，研究人员已经知道DNA甲基化作用（一种将甲基添加到DNA上的生化反应）是这些标记基因沉默的表观遗传修饰过程中其中一种类型，这种修饰导致靶标基因不能生产蛋白质。此外还有一种修饰叫做组蛋白甲基化作用，该反应则是标记包裹DNA的组蛋白。

UHRF1是一种核蛋白，过去的研究表明UHRF1在确保DNA甲基化的正确复制中起重要重要。SRA结构域是其与DNA结合的关键区域。2008年Nature上的3篇文章介绍了其SRA结构域与半甲基DNA的复合物的结构：UHRF1通过DNA解螺旋酶而识别甲基化位点。近期有研究发现UHRF1还能够通过PHD结构域结合二甲基和三甲基的H3K9多肽，表明UHRF1具有对DNA和组蛋白甲基化的双重识别功能。因此研究此复合物的结构及其功能将大大促进人们了解甲基化的调控过程、癌症背后的表观遗传学机制以及帮助设计出合适的药物。

在这篇文章中，研究人员鉴别了UHRF1与组蛋白H3的结合状态。体外结合实验分析和晶体结构数据表明UHRF1是通过PHD finger结构域结合到组蛋白H3多肽的精氨酸R2位置上。当H3R2发生甲基化作用时则可破坏这一复合物的形成。通过微点阵及染色体免疫共沉淀（ChIP）技术，研究人员鉴别出了UHRF1的直接靶基因。在进一步的实验分析中，研究人员证实UHRF1是通过PHD finger结构域与H3R2结合从而发挥对靶基因表达的抑制作用的。

新研究结果表明组蛋白精氨酸的甲基化作用与UHRF1的功能之间可能存在着交互影响，UHRF1与H3R2的结合事件对于维持正确的表观遗传学控制具有非常重要的意义。

Acetylation Regulates Gluconeogenesis by Promoting PEPCK1 Degradation via Recruiting the UBR5 Ubiquitin Ligase

来自复旦大学生命科学学院，医学院，以及美国加州大学圣地亚哥分校等处的研究人员发现通过调节人体内一种名叫PEPCK1的代谢酶可有效控制葡萄糖浓度。该项成果为糖尿病干预与治疗带来新的希望，这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上。

科学家把人体内氨基酸等非葡萄糖营养物质转化为葡萄糖的过程叫做糖异生，正常情况下人体会根据需要自动转换葡萄糖，但是其中的具体分子机制，科学家们了解得并不十分清楚。

在这篇文章中，研究人员发现当PEPCK1正常工作时，人体会根据需要自动转换葡萄糖，当人体器官需要葡萄糖时，PEPCK1刺激糖异生的发生；当人体血糖浓度偏高，PEPCK1自动与UBRS泛素链接酶结合，这对PEPCK1来说好比“自杀”，一旦链接完成，它将被人体自动降解，PEPCK1活性降低，则抑制了糖异生的发生，人体血糖也就随之回落了，这说明PEPCK1可有效控制葡萄糖浓度。

研究人员分析认为，一旦PEPCK1对人体血糖浓度不再敏感，失去“自杀”这一调控功能，其活性过高将直接导致血液中葡萄糖的浓度持续上升，进而成为糖尿病发生的重要因素之一。也因此，严格调控PEPCK1的活性，可能成为人类控制糖尿病的有效手段。例如，与PEPCK1活性相关的一系列酶均可作为调节糖异生过程的药物蛋白靶点，也就是说，今后科学家可以通过药物改变人体内这一系列酶的活性、数量等来控制血液葡萄糖浓度的高低，进而有效防治糖尿病。

这项研究不仅阐明了PEPCK1活性的分子调控机理，而且发现了人体内与PEPCK1相关的乙酰化酶、去乙酰化酶和泛素链接酶的重要功能，这一系列酶均可作为未来调节糖异生通路的药物蛋白靶标。也就是说，今后科学家可以通过药物改变人体内这一系列酶的活性来控制血液葡萄糖浓度的高低，进而有效防治糖尿病。

（生物通：何嫱）

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