生物通报道：来自复旦大学附属肿瘤医院，复旦大学乳腺癌研究所的研究人员发现了一种乳腺癌干细胞相关小RNA，与肿瘤恶性转化相关基因在乳腺癌遗传易感性中的关键作用，从而为临床寻找乳腺癌高危女性提供了参考，也为深入乳腺癌提供了遗传学基础。这一研究成果公布在国际著名学术期刊PLoS Genetics上。

文章的通讯作者是复旦大学邵志敏教授，邵志敏教授曾在美国加州大学洛杉矶分校乳腺中心，和美国马里兰大学癌症中心进行乳腺癌的研究多年，是首批“****奖励计划”国家教育部特聘教授，现任复旦大学附属肿瘤研究所所长，复旦大学附属肿瘤医院分子生物实验室主任等职位。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，这种疾病通常发生在乳房腺上皮组织，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见恶性肿瘤之一。

在这篇文章中，研究人员深入探讨了乳腺癌干细胞相关微小RNA（microRNA）——let-7，与肿瘤恶性转化相关基因LIN28形成的LIN28/let-7双向负反馈调控环的基因变异在乳腺癌发生中的作用。研究首次揭示了LIN28的3’非翻译区多态位点参与LIN28/let-7反馈环的生物学调控，调节LIN28和let-7的基因表达；尤为重要的是，多态效应通过双向负反馈环得到级联扩增。该项成果为临床寻找乳腺癌高危女性提供了参考，也为let-7这一乳腺癌“干性”调控microRNA在生理条件下如何影响LIN28/let-7环的基因差异表达提供了遗传学基础。

该研究由邵志敏教授领衔的乳腺癌易感性研究课题组完成。课题组立足于中国人群乳腺癌和正常对照的DNA及组织样本，系统分析了中国人群的基因突变和基因变异，取得了如BRCA1/2突变在中国家族性、早发性乳腺癌中的流行病情况，p53基因的变异热点和功能学改变，以及散发性乳腺癌中雌醌代谢酶基因多态性对乳腺癌发生的作用等一系列研究成果。

本次针对LIN28/let-7环遗传变异的研究，是对散发性乳腺癌遗传易感性研究的有力补充，提示microRNA相关多态在乳腺癌发生发展中的地位。当前，乳腺癌高危人群筛查、肿瘤风险预测成为乳腺癌预防中的重要任务，本成果为寻找乳腺癌特异性预测位点提供了临床前基础。项目获得国家自然科学基金面上项目的资助。

PLoS Genetics是公共科学图书馆（the Public Library of Science，简称PLoS）旗下代表国际顶级水平的科学期刊，发表遗传学领域的重大进展，2010年和2009年的影响因子分别为9.543和9.532。

原文摘要：

Germline Genetic Variants Disturbing the Let-7/LIN28 Double-Negative Feedback Loop Alter Breast Cancer Susceptibility

Previous studies have shown that let-7 can repress the post-transcriptional translation of LIN28, and LIN28 in turn could block the maturation of let-7, forming a double-negative feedback loop. In this study, we investigated the effect of germline genetic variants on regulation of the homeostasis of the let-7/LIN28 loop and breast cancer risk. We initially demonstrated that the T/C variants of rs3811463, a single nucleotide polymorphism (SNP) located near the let-7 binding site in LIN28, could lead to differential regulation of LIN28 by let-7. Specifically, the C allele of rs3811463 weakened let-7–induced repression of LIN28 mRNA, resulting in increased production of LIN28 protein, which could in turn down-regulate the level of mature let-7. This effect was then validated at the tissue level in that the normal breast tissue of individuals with the rs3811463-TC genotype expressed significantly lower levels of let-7 and higher levels of LIN28 protein than those individuals with the rs3811463-TT genotype. Because previous in vitro and ex vivo experiments have consistently suggested that LIN28 could promote cellular transformation, we then systematically evaluated the relationship between rs3811463 as well as other common LIN28 SNPs and the risk of breast cancer in a stepwise manner. The first hospital-based association study (n = 2,300) demonstrated that two SNPs were significantly associated with breast cancer risk, one of which was rs3811463, while the other was rs6697410. The C allele of the rs3811463 SNP corresponded to an increased risk of breast cancer with an odds ratio (OR) of 1.25 (P = 0.0091), which was successfully replicated in a second independent study (n = 1,156) with community-based controls. The combined P-value of the two studies was 8.0×10−5. Taken together, our study demonstrates that host genetic variants could disturb the regulation of the let-7/LIN28 double-negative feedback loop and alter breast cancer risk.

作者简介：

邵志敏，男，主任医师，教授，博导，复旦大学附属肿瘤医院外科主任、乳腺外科主任，擅长乳腺癌、乳腺疾病的诊治。曾在美国加州大学洛杉矶分校乳腺中心和美国马里兰大学癌症中心进行乳腺癌的研究多年。

学术职务：首批“****奖励计划”国家教育部特聘教授，复旦大学附属肿瘤研究所所长，复旦大学附属肿瘤医院分子生物实验室主任，上海市乳腺疾病防治中心副主任。

获奖情况：多次荣获国内外科技论文奖和国家、卫生部及上海市的科技进步奖。2005年荣获国家科技进步二等奖。

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