Role for the Membrane Receptor Guanylyl Cyclase-C in Attention Deficiency and Hyperactive Behavior

来自北京生命科学研究所的罗敏敏研究组在小鼠实验中发现，肠道激素的一种受体在脑中也有功能，如果该受体在脑中丧失的话会使注意力受到影响。这首次揭示一个肠分泌肽类激素的膜受体鸟苷酸环化酶C选择性地表达于中脑多巴胺神经元上，并以独特的生理机制调控动物的注意力和运动水平。

这种受体即鸟苷酸环化酶-C（Guanylyl Cyclase-C，GC-C），GC-C是受体鸟苷酸环化酶成员之一，在肠黏膜细胞、原发和转移性大肠癌细胞中特异性表达，受到大肠杆菌热稳定肠毒素(STa)、鸟苷素和尿鸟苷素激活，可调节肠道水、电解质的动态平衡和肠上皮细胞转变和增殖，抑制大肠癌细胞的增殖，因而是大肠癌微转移诊断、分期和术后随访监测的临床指标。

但在这篇文章中，研究人员却发现这种肠道激素受体在脑中也扮演了重要角色，与缺陷多动障碍（又称为多动综合症，ADHD）的发展相关。ADHD症是在儿童身上非常普遍的一种心理健康紊乱表现，这种病症影响了约5%的学龄前儿童，会导致儿童注意力不足，自闭忧虑等。

研究人员发现GC-C具有控制行为，并会对神经递质多巴胺做出反应的作用，中脑多巴胺神经元调节许多种重要的行为过程，它们的功能障碍常与多种人类精神疾病相关，比如注意力缺陷多动障碍（ADHD）和精神分裂症。所以找到可以特异调节它们的活动的细胞靶点是非常重要的。

他们发现这些神经元选择性的表达鸟苷酸环化酶C(GC-C)，。GC-C被激活后可以增强由谷氨酸和乙酰胆碱受体介导的中脑多巴胺神经元的激动性反应，该效应有赖于依赖于环化鸟苷酸（cGMP）的蛋白激酶-G的活性。GC-C基因敲除的小鼠同时表现出多动和注意力缺失。而且，这些行为缺陷可以被治疗注意力缺陷多动障碍的药物以及蛋白激酶-G地激动剂加以挽救。这些结果提示脑中的GC-C/PKG信号通路具有重要的行为和生理作用，并且为寻找新的针对精神疾病的治疗方法提供了线索。

Pyrazinamide Inhibits Trans-Translation in Mycobacterium tuberculosis

来自约翰霍普金斯大学，复旦大学生命科学学院的张颖研究组找到了一线抗结核病药物‎吡嗪酰胺（PZA）在结核分枝杆菌上的标靶，并提出了该药究竟是如何消灭这些细菌的分子机制。这为进一步筛选结核病候选药物提供了重要信息。

据世界卫生组织（WHO）估计，结核病每年在世界范围内造成近二百万人死亡。吡嗪酰胺（PZA）是抗结核病一线药物‎，这一药物对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，在pH5~5.5时，杀菌作用最强，尤其对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌是目前最佳杀菌药物。之前的研究发现PZA起到了一种独特的显著缩短疗程的作用，但是其中的分子机制，科学家们至今并不清楚。

在这篇文章中，研究人员终于找到了PZA在结核分枝杆菌（即该病的致病菌）上的标靶，并提出了该药究竟是如何消灭这些细菌的。

研究人员发现，当PZA水解成为吡嗪酸（或称POA）之后，它会将核糖体蛋白RpsA作为其标靶，而RpsA会参与蛋白质的翻译过程。这种反式翻译过程对细菌在应激情况下（如饥饿、酸性pH值和缺氧等情况下）处理受损mRNA上的停止运作的核糖体是至关重要的。研究人员认为，PZA能够抑制这一过程可能是其成功治疗结核病的秘密。

这种特别的抗结核药物是结核病疗法中唯一无法替换的药物，因为它能杀灭那些其它药物无法消灭的持久性的细菌。因此，目前抗结核病的所有候选药物都将与PZA合并使用以取得最佳的疗效。不过通过逐渐深入的研究，也许未来能发现更加有效的药物。

（生物通：万纹）