生物通报道：来自中科院上海药物研究所的研究人员针对一种有着悠久、广泛应用历史的中药进行了深入分析，发现了其抑制广泛基因转录的分子机制，这对于这一药物在临床上的使用具有重要意义。这一研究成果公布在PLOS ONE杂志上。这项研究得到了国家自然科学基金委，国家科技部，国家重大科技专项和上海市科委的资助。

领导这一研究的是中科院上海药物研究所俞强研究员，其早年毕业于上海复旦大学，2002年中国科学院“****”回国受聘于中科院上海药物研究所，主要从事肿瘤生长机理的细胞生物学和化学生物学研究、抗肿瘤和抗炎症药物的筛选和开发、以及中草药活性成分的发现和机理研究。2003年被评为上海市优秀学科带头人。

雷公藤是一个有着悠久、广泛应用历史的中药。雷公藤甲素(Triptolide, TPL)是雷公藤的主要活性成分之一。近年来大量体内和体外的研究证明，Triptolide对多种癌症如白血病、乳腺癌、胰腺癌及肺癌等均有良好的抗肿瘤活性。最近的研究发现，TPL除了特异地影响某些蛋白和信号通路以外，还会抑制广泛的基因转录，但其作用机理有待进一步明确。

在这篇文章中，研究人员对Triptolide抑制广泛基因转录的分子机制进行了深入研究。研究发现，Triptolide通过促进RNA聚合酶II中最大及最主要的功能亚基Rpb1磷酸化，以及随后的Rpb1的泛素化降解，从而抑制基因的转录。Rpb1上游激酶PTEF-b在Triptolide诱导的Rpb1的磷酸化的过程中发挥着正调控作用。研究还发现，Triptolide可以诱导DNA损伤。这些研究提示，Triptolide通过造成细胞的DNA损伤，从而激活P-TEFb，使其磷酸化Rpb1，造成Rpb1的降解，从而抑制了广谱的基因转录。

Triptolide是一个具有多种生物活性的化合物，阐明它的分子作用机制对于其和雷公藤今后在临床上合理的使用具有重要的指导意义。

原文摘要：

Triptolide (TPL) Inhibits Global Transcription by Inducing Proteasome-Dependent Degradation of RNA Polymerase II (Pol II)


Triptolide (TPL), a key biologically active component of the Chinese medicinal herb Tripterygium wilfordii Hook. f., has potent anti-inflammation and anti-cancer activities. Its anti-proliferative and pro-apoptotic effects have been reported to be related to the inhibition of Nuclear Factor κB (NF-κB) and Nuclear Factor of Activated T-cells (NFAT) mediated transcription and suppression of HSP70 expression. The direct targets and precise mechanisms that are responsible for the gene expression inhibition, however, remain unknown. Here, we report that TPL inhibits global gene transcription by inducing proteasome-dependent degradation of the largest subunit of RNA polymerase II (Rpb1) in cancer cells. In the presence of proteosome inhibitor MG132, TPL treatment causes hyperphosphorylation of Rpb1 by activation of upstream protein kinases such as Positive Transcription Elongation Factor b (P-TEFb) in a time and dose dependent manner. Also, we observe that short time incubation of TPL with cancer cells induces DNA damage. In conclusion, we propose a new mechanism of how TPL works in killing cancer. TPL inhibits global transcription in cancer cells by induction of phosphorylation and subsequent proteasome-dependent degradation of Rpb1 resulting in global gene transcription, which may explain the high potency of TPL in killing cancer.

作者简介：

俞强

简历：
1982 年毕业于上海复旦大学生物系，同年由中国科学院上海生物化学研究所推荐考入 CUSBMBEA 项目赴美国麻省布兰达斯大学攻读博士学位。 1988 年获博士学位后进入麻省理工学院进行博士后研究。 1992 年受聘于波士顿大学医学院，先后担任助理教授和副教授，并兼任美中生物医学专家协会理事，秘书长。美中生物医药开发协会理事。 2002 年应中国科学院“****”回国受聘于中科院上海药物研究所,担任研究员，课题组长，学术委员会委员。

研究方向：
目前主要从事肿瘤生长机理的细胞生物学和化学生物学研究、抗肿瘤和抗炎症药物的筛选和开发、以及中草药活性成分的发现和机理研究。

专家类别：
研究员；****

职务：
中科院上海药物所研究员、博士生导师、研究组长

科研成果：
在Nature、Science、PNAS等国际著名杂志上发表50余篇文章，申请20余个专利。是酪氨酸水解酶研究领域的开拓者之一，最早克隆了受体型酪氨酸水解酶LAR并阐明了其蛋白结构以及在细胞凋亡中的功能。近来运用化学生物学的方法研究细胞信号转导通路和细胞自噬，发现了细胞骨架蛋白和酪氨酸水解酶对STAT信号转导通路的调节作用和发现了一个通过细胞自噬降解细胞膜受体蛋白的新通路。在研究天然化合物的作用机理方面，发现了天然小分子Apratoxin A类化合物和中草药狼毒中的二萜类化合物的蛋白靶点和抗癌作用的新机理。

承担科研项目情况：
国家重点基础研究发展973计划“基于基因功能的创新药物研究”子课题负责人。
国家自然科学基金重大项目“STAT-1和STAT-3信号转导途径的化学生物学研究”。
国家自然科学基金面上项目“抗肿瘤先导化合物LJK-11的研究和开发”。


获奖及荣誉：
2003年上海市优秀学科带头人，
2004年上海市科技创业领军人物。


课题组是俞强在美国从事教学和研究工作多年后于 2003 年回国创建的。目前有 2 名工作人员和 10 名研究生。实验室主要从事和肿瘤、炎症相关的细胞信号转导途径的基础研究以及抗肿瘤和抗炎症药物的筛选和开发。实验室的主要研究手段为细胞生物学和分子生物学。实验室拥有现代分子生物学和细胞生物学研究的各种设备、仪器和技术。研究内容包括蛋白酪氨酸激酶和磷酸酶介导的信号通路研究；免疫因子信号通路研究；免疫系统对肿瘤细胞生长的调节；肿瘤生长机理的细胞生物学和化学生物学研究；基于细胞信号转导途径的药物筛选系统的建立；从以中草药为主的天然产物中发现和开发抗肿瘤和抗炎症新药；以化学生物学和细胞生物学的方法发现中草药中的有效成分和研究中草药的作用机理。实验室目前拥有多种基于细胞信号转导途径的药物筛选系统。运用这一筛选平台，课题组对中草药进行了系统筛选和研究，建立了中草药的生物活性数据库。目前正根据这一数据库进行多种药物的开发和机理研究。课题组现承担国家基础研究重点规划（ 973 ）项目中的课题研究和国家自然科学基金课题研究。