PP1 Cooperates with ASPP2 to dephosphorylate and activate TAZ

研究人员发现一种异柠檬酸脱氢酶的基因突变产物诱发白血病和神经胶质瘤的作用机制。这一突破不仅揭示了人体代谢物的致癌之谜，也为神经胶质瘤等肿瘤的药物治疗提供了新的方向。这一研究成果公布在Cancer Cell杂志上。

之前的研究显示，一种异柠檬酸脱氢酶的基因变化，会产生一种名叫2HG的代谢物。当这种代谢垃圾积累到一定程度，就会引发代谢问题，促进正常细胞向癌细胞的转化。但2HG致癌的作用机制却是一个谜团，揭开这个谜团对于白血病和神经胶质瘤的发生及治疗具有重要作用。

研究人员在之前研究的基础上，发现了以人体内“2HG”代谢物为核心、众多双加氧酶参与、控制癌细胞发生和恶变的新途径。研究指出双加氧酶的活力降低后，会改变细胞的增殖和生长方式，进而诱发肿瘤。人体细胞内的组蛋白甲基化水平高低是由组蛋白去甲基化酶的活力来控制的，控制得好，人不会患癌症；反之，则易患癌症。

Acetylation Targets the M2 Isoform of Pyruvate Kinase for Degradation through Chaperone-Mediated Autophagy and Promotes Tumor Growth

肿瘤病人多伴随有能量消耗高、体重减轻等代谢紊乱现象。上世纪20年代，德国诺贝尔奖得主奥托•瓦伯格发现肿瘤组织的代谢明显增强，肿瘤细胞主要依赖糖酵解进行代谢，其耗糖速度远大于正常细胞。这一代谢特征究竟是癌症产生的原因还是癌细胞代谢改变的结果，则是长期困扰医学界的难题。

近年来，肿瘤代谢异常现象再次引起人们的重视，这种“瓦伯格效应”（ Warburg 效应）又开始成为肿瘤研究的焦点。尽管已有研究证实主要存在于肿瘤细胞的M2型丙酮酸激酶（PKM2）可促进肿瘤细胞“瓦伯格效应”的发生，并对肿瘤的形成和生长起着至关重要的作用，然而科学家们对于PKM2在肿瘤细胞中的活性调控及分子信号机制并不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员证实高浓度的葡萄糖可促使PKM2赖氨酸305位点乙酰化，PKM2 K305乙酰化使得PKM2酶活性受到抑制，同时促使PKM2与伴侣分子HSC70结合，经分子伴侣介导的自噬（CMA）在溶酶体中被降解。此外在进一步的试验中，研究人员通过异位表达PKM2 K305Q突变体的方式证实PKM2乙酰化修饰可促使肿瘤细胞中糖酵解中间产物累积，从而促进细胞增殖及肿瘤生长。

新研究发现揭示了肿瘤代谢关键酶PKM2蛋白质的活性调控机制，以及PKM2乙酰化修饰对于肿瘤发生发展的影响，从而为进一步阐明Warburg 效应的分子机制，以及开发出靶向调控肿瘤代谢的药物提供了新思路。

（生物通：万纹）