生物通报道  英国的Nature杂志是是世界上最早的国际性科技期刊，自从1869年创刊以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。在世界学术界享有盛誉，其被引文量的影响因子始终高居SCI收录的同类期刊的前几名。由于Nature独特的学术地位，因此国内许多科研院所为鼓励学术人员在此刊物上发表文章，都制定了优厚的奖励措施。近年来国内生命科学领域发展迅速，各大高校也相继在Nature上发表文章，在最新一期出版（9月29日）Nature杂志上同期刊登了两项中国学者的最新成果。

The role of Tet3 DNA dioxygenase in epigenetic reprogramming by oocytes

受精是精子和卵细胞融合为一个合子（受精卵）的过程，是动物个体发育的起点。然而，受精并不是简单的精卵结合。为了形成一个具有发育全能性的早期胚胎，卵细胞需要对来源于精子的父本基因组进行一系列的重编程（reprogramming），其中最为重要的一项就是基因组DNA的去甲基化。这种在合子中，父本基因组上的特异去甲基化为何发生以及怎么发生，一直是表观遗传学领域重要的有待解释的问题之一。

在这篇文章中，来自中国科学院上海生命科学研究院化学与细胞生物学研究所徐国良和李劲松课题组的研究人员揭示了Tet3 DNA双加氧酶在卵细胞重编程中的作用：卵细胞来源的母源因子Tet3加氧酶负责父本基因组DNA胞嘧啶甲基的氧化修饰，从而启动DNA的去甲基化，进一步激活Oct4和Nanog等全能性基因的表达。卵细胞内特异性敲除Tet3的母鼠生育力显著下降，其大部分胚胎在着床后发生退化，被母体吸收。此外，Tet3在动物克隆过程中对移入卵细胞的供体细胞DNA的重编程也发挥着重要的作用。

这一发现提示，动物克隆和自然受精过程很可能采用了同样的重编程机制。该研究成果使人们对早期胚胎发育中的重编程过程有了更清晰的认识，也为提高动物克隆效率带来了新的理论依据，有可能在分子机制上为不孕不育症提供新的诠释。

The NLRC4 inflammasome receptors for bacterial flagellin and type III secretion apparatus

近日来自北京生命科学研究所的研究人员在新研究证实一类存在于巨噬细胞中的先天性免疫受体分子能够直接识别来自病原菌的鞭毛蛋白分子和三型分泌系统的组成蛋白分子进而激活炎症小体介导的巨噬细胞免疫反应。

文章的通讯作者是北京生命科学研究所研究员邵峰博士，博士研究生赵越和杨杰凌为本文共同第一作者。文章的其他作者还包括研究生石建金、巩乙南和徐浩，以及邵峰小组的陆秋鹤博士和技术员柳丽萍。此项研究获得了科技部973和北京市科委资助。

真核生物的天然免疫系统是保护机体免受外来微生物侵害的第一道防线。天然免疫系统一方面可以通过炎症反应等机制直接清除感染，另一方面还可诱导获得性免疫系统的活化，进而激发更加高效和特异性的免疫反应。获得性免疫系统通常依赖基因重排产生的克隆化的淋巴细胞表面受体对各种各外来抗原产生特异性的应答，而天然免疫系统依靠为数很少的模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRRs）来识别细菌，病毒等外来微生物。

自1989年Charles Janeway在冷泉港会议上提出模式识别受体假说以来，在高等动物中迄今已经发现了三大家族的模式识别受体，分别是Toll-样受体（TLR）、视黄酸诱导基因-样受体（RLR）和Nod受体（NLR）。其中NLR是一种具有识别入侵病原体和激活先天免疫反应重要功能的胞内模式识别受体。在识别微生物成分后，某些NLR会形成胞浆的多蛋白复合物，称之为炎症小体（inflammasome），通过招募、裂解和激活炎性Caspase-1进而导致白介素（IL-1β和IL-18）等炎症因子的成熟和分泌以及一种称为“pyrotosis”的特殊细胞死亡的发生，从而抵御致病菌侵袭。此前的研究仅仅知道个别NOD样受体分子（比如NLRC4）能够感受特定的病原菌分子（如鞭毛蛋白分子和三型分泌系统的组成蛋白分子），但还未有任何NOD样分子被证明为具有受体的功能，在激活炎症小体信号通路中起作用。

在这篇文章中，研究人员报道了一类叫做NAIP的、具有BIR结构域的新型NOD样受体分子，并首次证实了这类分子具有受体的功能，可以直接识别和结合来自病原菌的不同配体分子。小鼠的基因组编码7个NAIP家族的蛋白分子，其中4个（NAIP1, NAIP2, NAIP5和NAIP6）在通常使用的实验小鼠品系有表达。该文章通过大量的生物化学和细胞生物学的实验证明了NAIP5以及和NAIP5最为相似的NAIP6能够特异性识别并直接结合病原菌的鞭毛蛋白分子，从而通过和NLRC4发生进一步相互作用进而激活Caspase-1和炎症小体介导的巨噬细胞先天性免疫反应。利用噬肺军团菌以及沙门氏菌的遗传敲除和感染的实验，他们也证明了NAIP5在巨噬细胞感受鞭毛蛋白分子进而激活caspase-1炎症信号通路中必不可少的作用。

此外，研究人员还发现NAIP2具有和NAIP5类似的，作为受体分子介导NLRC4炎症小体组装和激活的功能，但NAIP2并不识别鞭毛蛋白，而是特异性识别三型分泌系统的基座组成蛋白分子(rod component)，进而和NLRC4组装成活性的炎症小体。这种由NAIP2介导的炎症小体的激活在巨噬细胞感受和拮抗肠致病大肠杆菌和沙门氏菌的感染中起到重要的作用。

与小鼠不同的是，人的基因组只编码一个NAIP家族分子（hNAIP）。他们发现人源的巨噬细胞对鞭毛蛋白和三型分泌系统的基座蛋白分子都没有响应，却对一种叫做紫花色杆菌（Chromobacterium violaceum）的病原菌感染有很强的反应，进一步通过对紫花色杆菌的遗传敲除分析，研究人员发现紫花色杆菌引起的炎症小体的激活是由于人的hNAIP也可以作为受体分子特异性识别三型分泌系统的另外一个用于形成通道的“Needle”蛋白分子。进一步的实验发现，和基座蛋白分子一样，很多来自不同病原菌的三型分泌系统的“Needle”蛋白分子都具有刺激炎症小体介导的先天性免疫反应的活性。

这项研究首次确立了小鼠的NAIP5分子是感受和识别病原菌鞭毛蛋白分子的胞内免疫受体，同时也确立了整个NAIP家族的NOD样蛋白分子是一类普遍的可以感受不同病原菌分子、进而激活由NLRC4介导的炎症小体的受体分子。另外，这项研究工作也明确提出了病原菌三型分泌系统本身也是一类会被宿主免疫系统感受的病原菌模式分子（pathogen-associated molecular patterns, PAMP），不同的三型分泌系统组成分子分别由不同的NAIP家族受体分子所识别。该研究成果也预示其它的NAIP家族成员很可能是识别其它类似病原菌分子的炎症小体受体分子。整个研究工作对深入理解和揭示炎症小体介导的先天性免疫信号通路的机制有着重要的指导意义和极大的推动作用。

（生物通：何嫱）

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