生物通报道  近期来自厦门大学生命科学学院的研究人员在新研究中证实孤儿受体TR3通过负调控Wnt信号通路活性抑制结肠癌发生的分子机理，这一研究成果在线发表在国际SCI源刊物《GUT》（影响因子：10.614）上。

厦门大学生命科学学院的吴乔教授和李博安教授为这篇文章的共同通讯作者。吴乔教授是福建省“闽江学者”特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。其主要研究领域是核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。已在国际刊物发表论文30多篇。李博安教授2006年起担任厦门大学985平台特聘教授，福建省“闽江学者”特聘教授。主要研究方向Wnt信号通路在正常组织发育和肿瘤形成中的作用。

结肠癌是一种预后极差的消化系统恶性肿瘤。近年来，结肠癌的发病率逐年上升，且恶性程度更高，预后更差。Wnt 信号通路是机体中至关重要的信号转导通路。许多研究表明，Wnt信号通路的失调与结肠癌的发生密切相关。

在这篇文章中，研究人员证实TR3可以通过负调控Wnt信号通路活性抑制结肠癌的发生。自发产生肠道肿瘤的Apcmin/+小鼠模型证实，敲除TR3显著提高Apcmin/+小鼠肠道中的肿瘤数；相反地，在小鼠肠粘膜过表达TR3，或者用TR3的激动剂Csn-B灌喂小鼠，均明显抑制肿瘤的发生。机理研究表明，一方面，TR3通过结合β-catenin，阻断其定位于Wnt下游基因的启动子上；另一方面，TR3与TCF4的结合进一步增强了TCF4募集转录辅抑制因子的能力，从而抑制Wnt下游基因c-myc和cyclin D1的表达，并最终抑制肠道粘膜上皮细胞的增殖和肿瘤的发生。而在结肠癌临床组织标本中，TR3被高活性的GSK3β磷酸化修饰，从而丧失抑制Wnt信号活性的能力。

该研究从分子、细胞、小鼠和临床水平证实了TR3可以作为结肠癌治疗的一个潜在靶点，TR3激动剂则可能成为治疗结肠癌的潜在药物。

（生物通：何嫱）
  
生物通推荐原文摘要：

The orphan receptor TR3 suppresses intestinal tumorigenesis in mice by downregulating Wnt signalling

Aims Wnt signalling is involved in cellular homeostasis and development. Dysregulation of the Wnt signalling pathway has been linked to colorectal cancer. The orphan nuclear receptor TR3 plays important roles in proliferation and apoptosis. In this study, we investigated how TR3 suppresses intestinal tumorigenesis by regulating Wnt signalling.

Methods Intestinal polyps were quantified in Apcmin/+, Apcmin/+/TR3−/− and Apcmin/+/villin-TR3 mice. Wnt signalling activity was evaluated by assessing β-galactosidase activity in a BAT-Gal reporter strain. The TR3 agonist cytosporone B was used to evaluate the role of TR3 in intestinal tumorigenesis. Crosstalk between TR3 and β-catenin/TCF4 was analysed by molecular methods in colorectal cancer cells. The phosphorylation of TR3 by glycogen synthase kinase (GSK) 3β and the correlation between GSK3β activity and TR3 phosphorylation were evaluated in clinical samples and colorectal cancer cells.

Results TR3 was found to significantly suppress Wnt signalling activity and the proliferation of intestinal epithelial cells. Apcmin/+/TR3−/− mice developed more intestinal polyps than Apcmin/+/TR3+/+ mice, whereas either transgenic overexpression of TR3 in the intestine or treatment with cytosporone B in Apcmin/+ mice significantly decreased intestinal tumour number. Mechanistically, TR3 disrupted the association of β-catenin and TCF4 on chromatin and facilitated the recruitment of transcriptional co-repressors to the promoters of Wnt signalling target genes. However, TR3 was phosphorylated by GSK3β in most clinical colorectal cancers, which attenuated the inhibitory activity of TR3 towards Wnt signalling.

Conclusions TR3 is a negative regulator of Wnt signalling and thus significantly suppresses intestinal tumorigenesis in Apcmin/+ mice. This inhibitory effect of TR3 may be paradoxically overcome through phosphorylation by GSK3β in clinical colorectal cancers.

作者简介：

吴乔

1990年获得厦门大学理学硕士学位。中美联合培养博士研究生，1996年获得厦门大学理学博士学位。现为厦门大学教授，博士生导师，福建省“闽江学者”特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。主要研究领域涉及核受体的作用机理和细胞信号转导调控、以核受体为靶点的抗肿瘤和代谢性疾病药物研究。已在国际刊物发表论文30多篇。主持国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、重大国际合作项目等课题二十余项。

主要研究领域：
实验室近年来主要致力于核受体功能调控和信号转导研究。我们发现孤儿受体TR3（也称为Nur77）在视黄素受体RXR协助下能够从细胞核转运到线粒体，诱导细胞色素c释放而触发肿瘤细胞凋亡。TR3的功能受到磷酸化修饰的调控。例如，JNK激酶通过磷酸化抑制TR3的转录激活活性，而Akt激酶磷酸化TR3则抑制其靶向线粒体。我们还发现，TR3在细胞核能够通过抑癌蛋白p53介导抑制癌蛋白MDM2表达，从而保护p53免受MDM2降解。最近我们筛选到第一个TR3激动剂cytosporone B,它能够特异性地激活TR3转录活性，从而抑制肿瘤生长和调控小鼠血糖水平。进一步的研究表明，在一些应激条件下（如高脂饲养），TR3对于维持小鼠糖脂代谢的内稳态至关重要。我们的系列研究对于深入探讨在肿瘤和能量失衡等应激情况下的核受体生物学功能以及发现重要疾病的分子靶点都具有重要的意义。

李博安

教授，博导，1996年在上海肿瘤研究所获博士学位，1998至2006年先后在德国和美国学习、工作，从事细胞信号转导、肿瘤与发育生物学以及抗HIV药物研究工作，2006年1月起回国任厦门大学生命科学学院985平台特聘教授，博士生导师。

研究领域
Wnt信号通路在正常组织发育和肿瘤形成中起重要作用。我们克隆了小鼠pygopus2基因，该基因通过Lgs/BCL9与β-catenin结合，对Wnt信号强度起控制作用。我们已经构建了pygopus2的knockout小鼠模型，发现乳腺发育障碍是主要表型，同时Wnt信号强度明显减弱。我们还发现pygopus2在多种肿瘤组织内有高表达，因而将利用转基因小鼠模型研究其在肿瘤发生中的作用。与此同时，我们还发现pygopus2 　在某些Wnt信号阴性组织内有高表达，表明存在Wnt非依赖途径。我们将利用酵母双杂交和TAP(tandem affinity purification)技术分离pygopus的结合蛋白，以彻底阐明其作用机理。

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